4. NEUROPATIA RETARDADA POR INSECTICIDAS ORGANOFOSFORADOS

El nombre de NR por IOF es de acuñación reciente, y viene a corresponder con lo que anteriormente se habian denominado " parálisis flácidas por IOF" o "manifestaciones neurológicas tipo III de Wadia de la IA por IOF" ⁽⁴¹⁾.

Por lo tanto, tras el contacto con los IOF pueden aparecer diversas manifestaciones neurológicas en los seres vivos, que cronológicamente son: 

1. Manifestaciones neurológicas en la fase aguda de la intoxicación. 
2. Sindrome intermedio, a los 1-4 dias de la IA. 
3. NR, a las 2-4 semanas de la IA, o después de un tiempo indeterminado en la IC. 
4. Manifestaciones neuropsicológicas de la IC.

Los primeros casos de neurotoxicidad por COF en humanos datan de finales del siglo XIX, en pacientes tuberculosos tratados con fosfato de Cresota ⁽⁷⁶⁾.

Sin embargo el diagnóstico correcto no se hizo hasta unos 30 años después, al observar la similitud de esas polineuropatías con las producidas por el Triortocresil Fosfato (TOCF) comercial. Entonces se demostró que al fabricar fosfato de Cresota se formaba también TOCF ⁽⁷⁷⁾ .

En 1920 un obrero alemán utilizó el TOCF que habia robado de su fabrica para el consumo alimentario, enfermando él y toda su familia ⁽⁷⁷⁾.

Las series más numerosas de NR por COF datan de 1929-30, años en que se recogieron más de 20.000 casos de parálisis flácidas en individuos que habian ingerido la bebida Jamaica Ginger Jake, consumida en los EE.UU. durante el periodo de la " Ley Seca" ⁽⁷⁸⁾ . El TOCF se utilizó para mantener un color parecido al de la Jamaica Ginger natural, que es un extracto de cerveza de jengibre ⁽⁷⁹⁾ .

En 1931 se comunicaron algunos casos de NR en Holanda en sujetos que habían ingerido "Apiol", que era un extracto líquido de frutos de perejil utilizado como emenagogo y abortivo, que se adulteró con TOCF para dar estabilidad al colorante ^{(77) .}

Durante el período bélico 1940-1945 se detectaron unos pocos casos de NR en soldados franceses que habian ingerido aceite contaminado con el TOCF. Algunos casos similares se describieron en las décadas posteriores en Dubai, Fiji , Vietnam y Sri Lanka , al mezclar aceites comestibles con aceites minerales ^{(80, 81) .}

En Diciembre de 1946 se registró la primera intoxicación por TOCF en España. Afectó a 7 marineros del barco "Sandres", que hacía la travesía entre Barcelona, Valencia y las Baleares, y que consumieron por error un aceite que Ilevaba TOCF. Todos ellos desarrollaron una NR, cuyas secuelas fueron seguidas durante 25 años ⁽⁷⁷⁾ .

En 1953 se informó de dos casos de NR en un laboratorio destinado a la producción de un nuevo IOF denominado mipafox .

En 1959 se registraron en Marruecos al menos 10.000 casos de NR en personas que habian consumido aceite de oliva adulterado con aceites lubricantes para aviones que llevaban en su composición TOCF ⁽⁸²⁾.

Desde entonces la mayoria de casos de NR por COF se han relacionado con el manejo de los IOF, habiéndose comunicado en todo el mundo numerosos incidentes aislados de NR por leptofos, tricloronato, clorpirifos, metamidofos y otros ^(83).

Es posible que los COF juegue un papel oscuro pero importante en ciertas neuropatías ocasionales en trabajadores que manejan disolventes, adhesivos y otros materiales plásticos. 

Aqui se incluiría la denominada " neuropatia del calzado", descrita a finales de los 60 y principios de los 70 en Italia y España , y que fue achacada (sin fundamento analítico suficiente) al TOCF. En España se han comunicado también casos de NR por COF en trabajadores de impermeables, marroquinería, recauchutado, caucho sintético y cintas adhesivas ^{(77, 84),.} Además se ha demostrado la potenciación sinérgica para producir neurotoxicidad al asociar los COF con otras sustancias habitualmente utilizadas en estas industrias, como el n-hexano ^{(85) .}

En la década de los 80 trató de implicarse a los IOF como responsables del "síndrome tóxico", que produjo en España como minimo 583 de fallecimientos entre más de 25.000 individuos que habían consumido un aceite de colza adulterado. La teoría se basaba en que en estos pacientes aparecian neuropatias que recordaban a las provocadas por los IOF, pero ni la clínica previa a la aparición de las neuropatías ni los hallazgos de laboratorio sustentaron esta peregrina hipótesis. También se pensó que los IOF pudieran tener cierto papel etiológico en una epidemia ocurrida en 1992 y 1993 en Cuba entre más de 50.000 individuos que presentaron una neuropatia periférica y una neuropatía óptica, pero las determinaciones de IOF fueron repetidamente negativas.

En la presente década, debido al uso progresivo de los IOF en los hogares, se han descrito casos aislados de NR en el ámbito doméstico, como los 8 casos por clorpirifos descritos por Kaplan en los EE.UU. en 1993.

4. 3. EPIDEMIOLOGIA

Es dificil determinar el número de casos de NR por COF en el mundo, pero se calcula que hasta nuestros días se han comunicado unos 40.000 afectados. La distribución seria: 20.000 casos en los EE.UU. durante la "Ley Seca" ^{(78) .} 10.000 casos en Marruecos por el consumo de aceite adulterado con lubricante para aviones ⁽⁸²⁾ y otros 10.000 casos aislados por todo el mundo ^{(86) .} Sin embargo cabe considerar que los casos de NR por COF sean mucho más numerosos, puesto que el diagnóstico etiológico puede permanecer oscuro por lo desconocido del proceso o porque este sea interpretado erróneamente como una secuela de la IA ^{(87) .} En España no llegan a 50 los casos de NR por COF bien documentados comunicados en humanos.

En nuestros dias la mayoría de casos de NR por COF se dan en el ámbito agricola, al manejar de forma inadecuada los IOF o al utilizarlos en intentos suicidas ^{(23) .} Los casos de NR por COF durante su manufactura en las industrias no agricolas de colorantes, plastificantes o aislantes son afortunadamente poco comunes, ya que en la mayoria de los paises (no en España) son obligatorios los estudios de neurotoxicidad en gallinas u otros alnimales durante la evaluación de seguridad de los COF ^{(87) .}

La incidencia de NR por IOF varia según la gravedad de la IA. En intoxicaciones leves-moderadas la incidencia está por debajo del l % ^{(62) .} En casos graves ingresados en la UCI, la incidencia puede llegar al 15-20% de los intoxicados ⁽⁶¹⁾. Sin embargo estos datos son orientativos, ya que hasta la actualidad no ha habido ningún estudio prospectivo destinado a evaluar la incidencia de la NR tras una IA por IOF.

4. 4. ETIOLOGIA

Se han descrito casi un centenar de COF capaces de producir NR en el ser humano o en animales, incluyendo IOF, gases nerviosos, ^{(4) .} algunos carbamatos ^{(88) ,}y otros COF. De ellos el TOCF ha sido el que más casos de NR ha producido a lo largo de la historian generalmen al utilizarlo como adulterante de diversos alimentos ^{(77) .} Los COF usados en la guerra química raramente producen NR ^{(4) .}

En la actualidad los IOF son los COF que más casos de NR producen en todo el mundo ^{(7) .} Se han comunicado casi medio centenar de IOF neurotóxicos para el ser humano o los animales (TABLA 3), y el metamidofos es el más común de todos ellos ^{(23) .}

Como ya se ha comentado, los casos de NR por IOF afectan casi exclusivamente a los pacientes intoxicados gravemente por IOF ^{(61, 62) .} Por ello la NR se asocia en el 70% de los casos a intentos autoliticos. La entrada del tóxico por vía digestiva es, igualmente, lo más común ^{(23) .}

4. 5. MECANISMOS BIOQUIMICOS

Aunque en diversos animales podemos provocar una NR al administrar experimentalmente IOF, los estudios de neurotoxicidad se han desarrollado básicamente en gallinas adultas (Gallus domesticus), ya que en ellas se produce una neuropatia similar a la descrita en los humanos^{(89, 90) .} Sin embargo no hay correspondencia exacta entre la NR de las gallinas y la del hombre, por lo que son fundamentales estudios de NR en humanos intoxicados por IOF ^{(91) .}

Los IOF pueden ser neurotóxicos per se o precisar transformarse en otra sustancia para desarrollar su poder lesivo. Una vez que el IOF o sus metabolitos neurotóxicos circulan por el organismo, se producen una serie de mecanismos bioquimicos que van a desencadenar la NR. Estos procesos se pueden dividir según Johnson en tres fases: iniciación, desarrollo y expresión ^(74).

4. 5. 1. Fase de iniciación

El lugar de iniciación en la neurona del proceso degenerativo se ha considerado durante muchos años que estaria en el soma neuronal, y la NR por IOF se incluia en las degeneraciones que Cavanagh denominó en 1964 "dying back" ⁽⁸⁷⁾ . Bajo este término se agrupaban las neuropatias en las que, debido a déficits energéticos en el soma neuronal, se afectarian los segmentos más distales de segmentos largos por las dificultades del transporte de materiales. Sin embargo posteriores estudios han demostrado que basta la acción bioquimica de un COF en un segmento localizado de 1,5 cm para producir los efectos neurológicos periféricos en un nervio con axones de hasta unos 25 cm; es decir, el lugar de iniciación del mecanismo es la fibra, y no el cuerpo ni las terminaciones sensoriales o motoras ^{(92) .}

Durante esta fase de iniciación de la NR por IOF se producen dos fenómenos moleculares bien caracterizados por el italiano Lotti ^{(93) .} que son la fosforilación de una proteína diana, la ENT, y el envejecimiento de la misma.

4.5.1.1. Fosforilación de la esterasa neurotóxica

La ENT es la proteína diana de la NR por IOF, y fue descubierta por Johnson en 1969 ^{(74) .} La unión IOF-ENT produce la fosforilación y la inhibición de la enzima. Esta inhibición de la ENT provoca una hiperfosforilación de las proteínas del citoesqueleto de la célula nerviosa, alterando el transporte intracelular y produciendo la NR ^{(86) .}

Hoy están bien estandarizadas las técnicas para detectar la ENT en humanos y en animales ⁽⁹⁴⁾ y sabemos que la ENT se encuentra distribuida fundamentalmente por el tejido nervioso ⁽⁹⁵⁾ . Se ha comprobado in vivo que es necesario que el 70-80% de la ENT del cerebro, médula espinal o nervio periférico sea fosforilada para que se manifiesten los efectos neuropáticos ^{(93) .}

La NR por IOF afecta preferentemente a las porciones distales de los nervios periféricos, y en menor grado a las porciones proximales y al SNC. Sorprendentemente en los tejidos nerviosos diana de la NR por IOF la actividad de la ENT es menor: tomando como 100% la actividad de la ENT en cerebro humano completo, en médula espinal es del 30% y en nervio periférico sólo del 2% ^(74). Además en el nervio periférico, la ENT sigue una distribución próximo-distal, de forma que en las porciones distales del nervio ciático la actividad de la ENT es alrededor del 70% de la existente en las zonas proximales. De ello se deduce que la sensibilidad de estos tejidos a la NR no está ligada a la cantidad de ENT que posean, sino a los efectos funcionales que en tales tejidos tenga la modificación especifica de dicha proteina ^{(87) .}

Se ha propuesto la existencia de un factor neurotrófico que se produciria al comienzo de la exposición al IOF y.que intervendria en la progresión de la NR. Además se han descrito distintos subtipos de ENT en el nervio periférico, cuyo significado real esta aún por descubrir ^{(87) .} Recientemente también se ha descubierto la presencia de la ENT en algunos músculos, placenta, linfocitos y plaquetas, lo que podria tener un gran interés para la biomonitorización de la ENT con vistas a la detección precoz de la NR por IOF ^{(83) .}

4.5.1.2. Envejeciminiento de la esterasa neurotóxica

Consiste en la separación de un grupo R del átomo de fósforo, con lo que queda un residuo acídico cargado negativamente ligado a la proteina. No todos los complejos IOF-ENT permiten la separación del grupo R, por lo que no todos los IOF son capaces de envejecer la ENT.

El envejecimiento de la ENT se consideraba hasta hace unos años de capital importancia para el desarrollo de la NR, y se creia que los IOF que inhibian la ENT pero no eran capaces de envejecerla no producirian NR. Más allá, se llegó a administrar esos IOF no envejecedores para proteger a las células nerviosas de los IOF neurotóxicos ("IOF protectores ") ^{(74) .} (FIGURA 3).

Sin embargo el envejecimiento de la enzima quizás no sea tan importante como hasta ahora se pensaba ^{(98) .}

Recientemente se ha demostrado que algunos IOF como el metamidofos y el mipafox, no son capaces de envejecer la ENT, y sin embargo sí producen NR. También se ha puesto en duda el papel de los "IOF protectores", al observar que dosis repetidas de estas sustancias pueden producir NR ⁽⁹⁶⁾ . La teoría hoy aceptada es que quizás no haya "IOF neurotóxicos" e "IOF protectores", sino que todos ellos sean capaces de inhibir en mayor o menor grado la ENT; si la inhibición es baja, (30-40%), actúan como protectores, y si es alta (80%) actúan como neurotóxicos. Es decir, los IOF pueden actuar como agonistas, agonistas parciales o antagonistas de la ENT según la dosis administrada ⁽⁹⁶⁾ . 

Algunas sustancias son capaces de aumentar la acción tóxica de los IOF sin inhibir la ENT. A estas sustancias se les llama "promotores", y están siendo objeto de múltiples investigaciones.

En la actualidad se están desarrollando estudios con diferentes IOF neurotóxicos para intentar correlacionar la cantidad de tóxico con las lesiones que producen en el organismo. Otros autores estudian cómo actuarian algunas sustancias que no son COF y que son capaces de inhibir la ENT y producir una NR. Además se estudia el papel de otras esterasas en la génesis de la NR por IOF.

4. 5. 2. Fase de desarrollo

Durante la fase de desarrollo de la NR por IOF ocurren una serie de acontecimientos a nivel celular y molecular con una extensión aproximada de una semana, de los que se tienen escasos conocimientos ⁽⁸⁷⁾ . Las principales líneas de investigación apuntan en diferentes direcciones:

1) Lípidos: se ha demostrado un incremento del 25% en la tasa de incorporación de 
P ³² en el trifosfoinosítido de nervio ciatico de gallinas tratadas con TOCF.

2) Proteínas: en animales tratados con TOCF la fosforilación de proteínas aumenta tardiamente ⁽⁸⁵⁾ .

3) Actividades enzimáticas: aunque son muchos los enzimas estudiados en la NR por IOF, los resultados son poco concluyentes.

4) Metabolismo energético: puesto que el tejido nervioso es particularmente dependiente de glucosa como fuente de ATP, se ha sugerido que diversas neurotoxinas afectarian la glucolisis, por lo que habria una disminución del aporte de energia en la fibra nerviosa, ocasionando la NR. En nuestro país se ha demostrado una disminución en la actividad de la enzima glucolitica fosfofructoquinasa tras su contacto con el TOCF ⁽⁹⁰⁾ .

5) Transporte axonal: se ha comunicado que puede haber una inhibición del transporte axonal retrógrado en los nervios de gallinas tratadas con COF.

4. 5. 3. Fase de expresión

Durante la fase de expresión se manifiestan clinicamente los síntomas y signos de la NR por IOF, que a continuación se describen.

4. 6. MANIFESTACIONES CLINICAS

Las manifestaciones clínicas de la NR por IOF comienzan a aparecer habitualmente entre la 2ª y la 4ª semana tras una IA, o tras un tiempo indeterminado tras una IC. Cuando los sintomas y signos se hacen evidentes, el valor de la ENT yase ha normalizado ⁽⁹¹⁾ .

4. 6. 1. Sistema nervioso periferico

El cuadro se inicia con sintomas sensitivos en forma de calambres y parestesias en las extremidades inferiores (EI), sin manifestaciones dolorosas ⁽⁸⁷⁾.
Pero las manifestaciones que dominan el cuadro son las derivadas de la afectación motora de las EI, que se desarrolla a continuación. Asi aparece un cuadro tipico de segunda motoneurona o inferior, con debilidad muscular, ataxia bilateral y simétrica y, en casos graves, parálisis flácidas. La hiporreflexia es común en todos ellos ^{(77,  87)}.

El cuadro progresa de forma retrógrada y ascendente, pudiendo llegar a afectar a las extremidades superiores (ES) en 3-10 dias, con una clínica similar a la de las EI . La afectación del sistema nervioso periférico (SNP) alcanza su pico máximo a las dos semanas del inicio de los sintomas: La intensidad del cuadro es de grado variable, pero puede llegar a dejar tetrapléjico al paciente . La afectación sensorial es escasa ^{(77,  87)}.

En casos evolucionados pueden aparecer atrofias bilaterales simétricas de los pequeños músculos de los pies y de los peroneos, y en menor grado de las manos, con trastornos tróficos cutáneos concomitantes. Las atrofias no son tan importantes como se sospecharia por la severidad de las paralisis.

Recientemente se ha descrito la afectación de las cuerdas vocales (CV) en el curso de la NR por IOF, que sigue un curso parecido a la afectación de los nervios de las extremidades ^{(18, 77,  87)}.

4. 6. 2. Sistema nervioso autonomo

Algunos autores han descrito alteraciones en el sistema nervioso autónomo (SNA) en la NR por IOF, que se manifiestan en forma de frialdad y sudoración en pies y piernas y otros fenómenos vasculares periféricos. Más raramente se ha comunido la afectación de los esfinteres vesical y rectal ⁽⁷⁷⁾.

4. 6. 3. Sistema nervioso central

La afectación característica del SNC en el curso de la NR por IOF consiste en un sindrome piramidal o de primera motoneurona o superior. Habitualmente suele presentarse a los 2-3 meses de la IA; a veces aparece antes, pero suele enmascararse por la afectación del SNP ⁽⁹⁶⁾.

El paciente comienza con signos de espasticidad. Los reflejos tendinosos profundos, que antes estaban disminuidos, ahora se vuelven hiperactivos, especialmente en los segmentos proximales de las extremidades; una excepción es el reflejo aquileo, que está abolido o disminuido. También aparecen clonus y el signo de Babinski. Ocasionalmente puede haber temblor intenso ⁽⁶¹⁾.

El porcentaje de pacientes que presenta afectación del SNC es variable, oscilando entre un 5% (si sólo consideramos las manifestaciones severas), y un 50% (si consideramos las pequeñas alteraciones).

4. 7. DIAGNOSTICO

El rápido desarrollo de una polineuropatia distal y simétrica que sigue a una reciente exposición a IOF se considera diagnóstico de presunción de la NR por IOF ⁽⁷⁴⁾. La determinación del valor de la ENT no tiene interés para el diagnóstico, puesto que cuando aparecen las manifestaciones clínicas de la neuropatia la ENT ya se ha normalizado. El diagnóstico de certeza de la NR por IOF requiere de la ayuda de los ENF.

4. 7. 1. Estudios neurofisiológicos

En la actualidad disponemos de muy pocos estudios que describan con detalle las alteraciones neurofisiológicas (NF) en los pacientes que han desarrollado una NR por IOF ⁽⁸⁷⁾ . Estos estudios tienen valor si se efectúan de forma seriada, teniendo en cuenta los cambios evolutivos que puedan ser atribuidos al IOF y no a una polineuropatia previa (como puede observarse en los etilicos crónicos que ocasionalmente presentan intentos de suicidio con IOF)  ⁽⁶²⁾.
Los cambios NF que mejor se han correlacionado con las caracteristicas clinico-patológicas de la NR son aquéllos que indican un déficit funcional a nivel de las terminaciones nerviosas motoras, como son la pérdida de hasta un 62% de la potenciación postetánica y de la repetición postetánica en las terminaciones nerviosas ^{( 87)}. Además existe una denervación parcial de los músculos afectados, con incremento de la actividad de inserción, actividad espontánea anormal, potenciales de fibrilación y positivos de denervación y un reducido patrón de interferencia. A las pocas semanas pueden encontrarse grandes potenciales de unidad motora. Los potenciales evocados por estimulación del nervio motor están reducidos en amplitud y las latencias motoras distales retrasadas. La velocidad de conducción motora (VCM) y sensitiva (VCS) es normal o discretamente reducida ⁽⁵³⁾.

Estos cambios NF aparecen inicialmente en las porciones distales de los nervios afectados, lo que se correlaciona con los hallazgos histopatológicos .

Habitualmente alcanzan su pico máximo alrededor de la 8ª semana del inicio del cuadro.

Algunos autores describen como signos precoces de la NR por IOF, incluso antes de que aparezca la clínica, algunos cambios en el periodo refractario de la célula nerviosa y un incremento en su umbral de intensidad. Otros autores describen cambios en la excitabilidad de las membranas axonales, consistentes en una disminucion en la duración del PA y un aumento de la velocidad de elevación del mismo.El periodo refractario relativo a veces se ha visto acortado y otras alargado. También se ha comunicado un alargamiento del indice de latencia distal. Sin embargo la mayoria de estos hallazgos NF no han sido verificados ⁽⁸⁷⁾.

4. 7. 2. Histopatología

Los cambios histopatológicos en la NR por IOF afectan con preferencia a los nervios periféricos. El proceso fundamental es una degeneración axonal, aunque secundariamente se puede afectar la mielina . Las porciones distales del axón son las más afectadas, mientras que en el cuerpo celular de la neurona las alteraciones no se dan o son pequeñas. Los axones más dañados son los más largos y de mayor diámetro de los nervios periféricos ⁽⁵³⁾.

En los nervios afectados se aprecian inicialmente por microscopía óptica unos hinchamientos por vacuolizaciones internodales, junto con una desmielinización paranodal en las mismas regiones de la fibra nerviosa que luego van a mostrar cambios degenerativos. Estas vacuolizaciones juegan un papel clave en la NR, ya que conducen a una degeneración axonal de tipo multifocal y distal, que a su vez lleva a una degeneración de tipo walleriano de toda la región distal de la fibra.

Otras estructuras como las uniones neuromusculares y el músculo muestran alteraciones histológicas de tipo degenerativo y atrófico ⁽⁸⁷⁾.

Los cambios morfológicos en la médula espinal son similares a los descritos para los nervios periféricos; otros investigadores han detectado degeneración de los cordones anteriores de la médula torácica y lumbar. No hay ninguna anomalia definida en las neuronas del cerebelo ni del córtex cerebral. Después de muchas semanas se pueden apreciar en el SNC hinchamientos eosinófilos de las fibras nerviosas, que podrian representar intentos frustrados del SNC para reestablecer conexiones con las células efectoras.

4. 7. 3. Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial más importante de la N R por IOF es con el sindrome intermedio, que es un cuadro neurológico descrito en 1987 por Senanayake ⁽⁴⁶⁾. (TABLA 4)

El sindrome intermedio aparece a los 1-4 dias de la IA por IOF, después de la fase colinérgica pero antes que la NR. Consiste en parálisis de los músculos proximales de las extremidades, flexores del cuello, nervios craneales motores y músculos respiratorios.

El sindrome intermedio es debido a una disfunción de la placa neuromuscular postsináptica. Los ENF detectan una atenuación de la estimulación tetánica, una ausencia de atenuación con la estimulación a baja frecuencia y una ausencia de facilitación postetánica, sugestivos de un defecto postsináptico. La VC está normal o muy moderadamente descendida. Hay ausencia de fibrilaciones y signos de denervación, junto a una reducción moderada de la amplitud de los PA motor (PAM) y sensitivo (PAS), y respuesta repetitiva a la estimulación muscular única, con desaparición de la respuesta repetitiva al repetir la estimulación. Estos hallazgos se han considerado caracteristicos del sindrome intermedio ⁽⁵³⁾.

Las paralisis del sindrome intermedio pueden persistir hasta 18 dias. En la serie de Senanayake, el 60% se recuperaron de forma total, el 30% fallecieron y el 10% desarrollaron una NR. No existe correlación entre el sindrome intermedio y la NR por IOF.

Otros cuadros que se prestan a diagnóstico diferencial con la NR por IOF son el sindrome de Guillain-Barré, la encefalomielitis, la esclerosis multiple y las intoxicaciones por otros productos industriales (acrilamida, plomo, disolventes hexacarbonados, metilmercurio),

4. 8. TRATAMIENTO

Ningún tratamiento farmacológico para la NR por IOF ha demostrado su efectividad. Unicamente la rehabilitación ha demostrado ser útil ^{(21, 83)}.

Los fármacos más ensayados para el tratamiento de la NR por IOF han sido los corticoides, pero la mayoria de los estudios han sido en animales y los resultados no han podido ser extrapolados a los humanos. Algunos autores han apreciado que dosis bajas de corticoides pueden ser beneficiosos en algunos casos de NR por IOF ⁽⁹⁷⁾. No se sabe por qué mecanismo actuarian los corticoides, pero se ha propuesto que pudieran incrementar la velocidad de recuperación de la ENT o que incrementaran en las neuronas la sintesis de sustancias esenciales para el mantenimiento de la integridad axonal. Sin embargo la mayoria de autores no han apreciado efecto beneficioso alguno en el uso de corticoides, e incluso se han descrito efectos negativos si se utilizan dosis más elevadas ⁽⁹⁷⁾.

Otros fármacos que se han ensayado en el tratamiento de la NR por IOF han sido la dopamina, el nifedipino, el verapamil y otros antagonistas del calcio ⁽⁹⁸⁾.
 4. 9. EVOLUCION
  
La evolución de la NR va a depender fundamentalmente de la gravedad inicial del cuadro clinico: si la NR es leve los pacientes suelen recuperarse totalmente, pero si es severa casi todos ellos quedan con secuelas de por vida ⁽⁷⁷⁾. La edad de los intoxicados también puede influir en el pronóstico, y se ha observado que los niños y los animales jóvenes se recuperan de forma más importante y rápida que los adultos . También se ha afirmado que el metabolismo y la farmacocinética del IOF pueden intervenir en la evolución de la NR. En cualquier caso la recuperación es lenta, tardando varias semanas o meses en aparecer los primeros signos favorables.

El examen clinico 1-2 años después de la intoxicación revela una buena recuperación de las lesiones del SNP, con recuperación prácticamente total de las alteraciones sensoriales . Sin embargo la mejoria de los signos piramidales es prácticamente inexistente, e incluso las lesiones se extienden a las zonas distales de las extremidades, con predominio de las inferiores, al mejorar las lesiones del SNP que los enmascaraban ⁽⁸⁷⁾. Por lo tanto el grado de afectación piramidal va a ser el que determine en último término el pronóstico de recuperación funcional de los pacientes.

Los estudios a largo plazo no hacen sino confirmar lo ya referido. A los 12 años de la intoxicación por TOCF en los EE.UU. durante la "Ley Seca", Aring describió retracciones tendinosas de los dedos de los pies y manos en flexión, y de las rodillas tanto en flexión como en adducción, junto con una marcha de tipo espastico. A los 47 años de la mencionada intoxicación, Morgan afirmó que predominaban los sintomas de espasticidad y los reflejos anormales del sindrome de motoneurona superior. Resultados similares refiere en España Mestre a los 25 años de la intoxicación por TOCF del barco "Sandres" ⁽⁷⁷⁾.

En una pequeña serie de 6 casos de NR por IOF en Tenerife, Martinez Chuecos apreció recuperación completa en uno de ellos, mejoria notable en dos y situación estacionaria en los otros tres ⁽⁶¹⁾.

4. 10. PREVENCION

Mientras no exista tratamiento para la NR por IOF debemos insistir en la necesidad de acentuar las medidas preventivas. El objetivo primordial seria intentar evitar las IA por IOF, y a este respecto serian aplicables las medidas generales para evitar las intoxicaciones por plaguicidas que se comento en el apartado correspondiente.

Los gobiernos deben promulgar leyes que disminuyan el riesgo profesional en sujetos que trabajen con IOF. En muchos paises, pero no en el nuestro, son obligatorios los estudios de neurotoxicidad en gallinas durante la evaluación de seguridad de los IOF. Afortunadamente la mayoria de los IOF que se utilizan en España provienen de paises donde esas medidas sí son obligatorias ⁽⁸⁷⁾ .En Alemania, tras haberse detectado varios brotes de NR tras una IA por aceite contaminado con TOCF, se legisló hace años la obligatoriedad de vender el TOCF mezclado con un colorante azul para evitar que se añada al aceite alimentario ⁽⁷⁷⁾. Una vez que se ha producido la IA por IOF muy poco podemos hacer para evitar el desarrollo de la NR. El correcto tratamiento de la IA con atropina y oximas no previene le desarrollo de la NR ⁽²¹⁾ . La administración de IOF que no fueran capaces de envejecer la ENT ("IOF protectores") ya ha demostrado su ineficacia ⁽¹⁵⁾. En animales de experimentación la administración de corticoides o cimetidina ⁽⁹⁹⁾ antes de administrar IOF neurotóxicos ha prevenido o disminuído en algunos casos la intensidad de la NR, pero estos datos son dificilmente extrapolables a los humanos.