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Ensayos clínicos en pacientes con SCA sin elevación del segmento ST, con o sin coronariografía .

Es el segundo gran capítulo de estudio de estos fármacos, y donde se han realizado los ensayos clínicos con mayor calidad. Una rápida revisión de los mismos se expone en el apéndice 3. Los ensayos de las "cinco P" (PURSUIT , PRISM , PRISM-PLUS , PARAGON A , PARAGON B)   han incluido cerca de 24000 enfermos. El principal resultado es que la adición de un inhibidor IIb-IIIa al tratamiento del SCA reduce en 12% el evento combinado muerte-infarto no fatal a 30 días.  Sin embargo, su uso conlleva un incremento de las hemorragias moderadas a severas respecto al placebo. Este efecto secundario, y su coste económico, han hecho que diferentes estudios tratase de averiguar qué tipo de enfermos se beneficiarían del tratamiento con inhibidores IIb-IIIa. El beneficio parece circunscribirse más a aquellos enfermos que necesitaron revascularización, confirmando su mayor riesgo, y especialmente aquellos que presentaron troponina positiva. Con respecto a la revascularización, los estudios mostraron una clara diferencia entre pacientes con necesidad o no de la misma. Una comparativa entre ensayos nos revela que el uso de estos fármacos disminuyó el riesgo relativo de manera ostensible entre ambos grupos de población: 31% vs 6% para el PURSUIT, 42% vs 12% para el PRISM-PLUS y 35% vs. 7% para el PARAGON.  La revisión sistemática llevada a cabo por Bosch et al  para The Cochrane Collaboration  (79) muestra que sólo los enfermos a los que se somete a revascularización percutánea muestran disminución de la mortalidad a los 30 días (OR 0,71; IC 0,52-0,97) y del evento combinado muerte/infarto  a treinta días y tres meses (OR 0,62; IC 0,55-0,70;  y OR 0,65 IC 0,58-0,73) pero a costa de un incremento de sangrado mayor (10 por 1000; OR 1,38; IC 1,04-1,85).  En enfermos con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST n la reducción del riesgo relativo es escasa (OR para muerte/infarto 0,85 a treinta días IC y 0,88 a  seis meses) y con mayor incremento del riesgo de sangrado (1 por 1000 pacientes, OR 1,27; IC 1,12-1,44).  Sin embargo, esta revisión no incluye el estudio TACTIS al no compararse el tirofiban con la terapia médica estándar. Este estudio sin embargo, desvía considerablemente el beneficio de los inhibidores, fundamentalmente porque considera su uso sólo en enfermos de alto riesgo: angina de reposo de más de 20 minutos asociada a depresión del segmento ST mayor de 0,05 mV y/o inversión de 0,1 mV de la T y/o historia de cardiopatía isquémica conocida y/o elevación de troponina T ó I. Además este ensayo tuvo un riesgo aceptable de sangrado mayor de acuerdo a la definición del TIMI no fueron significativas (1.9 % vs 1,3 %, P=0,24); la incidencia de hemorragia cerebral fue del 0,5%.

El papel marcador que en el SCA (angina inestable o IAM sin elevación del segmento ST) tienen las troponinas T o I había sido investigado previamente en los estudios GUSTO-IIa  y GUSTO-III  En estos y otros ensayos  la mortalidad y las complicaciones de los pacientes con troponina elevada fue sensiblemente superior. De igual menera, el estudio PRISM (21) ha demostrado su asociación con una mayor estancia media. La explicación es que la elevación enzimática presupone la existencia de una placa inestable, con embolismo distal, alteración de la microcirculación coronaria y daño miocárdico. Esta hipótesis ha sido confirmada en diferentes ensayos con inhibidores IIb-IIIa. En el ensayo CAPTURE (16) un 30% de los enfermos con angina inestable presentaron elevación de la troponina T en las primeras 72 horas. Estos pacientes mostraron tasas significativamente más elevadas de IAM (17.4% vs 4.2%; P <0 .001) e inestabilidad hemodinámica (44.8% vs 16.9%; P <0 .001) que aquellos sin elevación enzimática. Los pacientes con troponina T positiva tratados con abciximab tuvieron menores tasas de muerte e IAM no fatal que el grupo control. Esta diferencia no se objetivó en pacientes con troponina negativa (Figura 4)  Así, solo la elevación de troponina predijo el beneficio de la terapia con abciximab a los seis meses. En el estudio PARAGON A23 no hubo benéficio del lamifiban a altas o bajas dosis respecto a heparina (apéndice 3). En el estudio PARAGON B  se utilizó lamifiban en unos supuestos y población similares al GUSTO IV7, incluyendo pacientes de alto riesgo. Se utilizó infusión de 72 horas frente a placebo. Un 10,9% de los pacientes tratados sufrieron IAM o murieron contra un 16,9% de los no tratados, OR 0,60 (0.32-1.1). Esas cifras fueron de 11% y 19.4% respectivamente para el grupo con TnT elevada, pero no hubo diferencias significativas en el subgrupo de TnT normal (10.8% y 11,2% respectivamente). Las diferencias con el estudio anterior vienen dadas por la inclusión de pacientes de más riesgo (>40% con Troponina positiva) y una mayor revascularización percutánea (>25%). Asimismo, la troponina T fue un marcador pronóstico adverso sobre la a mortalidad diferida la  y tasa de infarto en el análisis multivariable. También se mostró como un factor pronóstico de nueva estenosis (7.0% comparado con 2.3%; P = 0.03)  Marcadores tardíos como la proteína C reactiva, podrían ser más útiles para predecir la morbimortalidad diferida Clásicamente el tratamiento del SCA consistía, una vez conseguida la estabilidad con tratamiento médico, en una estratificación precoz del riesgo para realizar coronariografía a aquellos enfermos considerados más proclives a las complicaciones. Este enfoque podría denominarse estrategia conservadora. Esta actuación se basaba en resultados de estudios como el VANQUISH  y el TIMI IIIB , que no mostraron un mayor beneficio del uso liberal de la coronariografía (estrategia invasiva).  En contraste con estos hallazgos, el estudio TACTIS TIMI 18  prueba que la estrategia invasiva es claramente superior. En este ensayo se estudiaron 2200 pacientes con angina inestable o infarto sin elevación del segmento ST que reunían alguna de las siguientes características: dolor de esfuerzo progresivo o en reposo en las últimas 24 horas,  alteraciones en el segmento ST o en la onda T, elevación de troponina basal, historia previa de cardiopatía isquémica que incluyera infarto, procedimiento endovascular o cirugía. Se consideró enfermos de alto riesgo a aquellos que presentaban una puntuación en la escala de riesgo TIMI  >5 puntos, riesgo intermedio de 3-4 punto y bajo riesgo 0-3 puntos. Esta escala ha demostrado su asociación con la incidencia de eventos adversos y la respuesta al tratamiento.

Los pacientes fueron aleatorizados a coronariografía precoz (entre 4-48 horas; tiempo medio de 21 horas) o estrategia conservadora mediante tratamiento médico. A estos últimos pacientes se les cambiaba a recibir coronariografía si presentaban inestabilización clínica o ergometría positiva. Se realizó un seguimiento a 6 meses evaluando mortalidad, necesidad de revascularización y complicaciones combinadas como muerte/infarto no fatal. Los pacientes fueron homogéneos en las variables basales. Los intervalos de tiempo y los porcentajes de procedimientos de intervención en cada rama pueden verse en la tabla II.

 Los principales resultados en cuanto a complicaciones y variables pueden verse en la tabla III

Además,  tanto la estratificación por escala de riesgoTIMI, como  la elevación del ST, mostraron beneficio significativo en el grupo intervencionista respecto al conservador. La combinación de TnT positiva y estratificación por riesgo TIMI predice fiablemente los enfermos con mayor riesgo. Estos enfermos son los más  beneficiados con el empleo de tirofiban (figura 5)

También, se observó que en la estrategia intervencionista hubo menor número de revascularizaciones y cirugía. Este hecho se observó casi con exclusividad en los enfermos que fueron sometidos a procedimiento invasivo (tabla IV).

En conclusión, la estrategia invasiva disminuyó la incidencia de complicaciones a los 30 días y 6 meses. Los pacientes con troponina positiva muestran una reducción en el evento combinado del 40%. Del mismo modo, variables como edad avanzada, historia de cirugía previa o cardiopatía isquémica, y depresión del segmento ST se benefician clínicamente de estos productos. Hallazgos similares pueden encontrarse en el estudio FRISC II  con dalteparina y angiografía precoz. Parece, por tanto, existir una aparente discrepancia entre diferentes estudios. Esta aparente contradicción puede explicarse por el uso precoz en el TACTIS de la angiografía, de un inhidor IIb-IIIa, y de stents, como puede apreciarse en la tabla V. En la figura 6 puede verse este resultado en forma de meta-análisis.

Los inhibidores IIb-IIIa, y el tirofiban en concreto,  junto con la revascularización precoz tendrían una acción beneficiosa (14,15,20,21,22,38)  a través de las siguientes acciones:

·       Eliminarían el riesgo precoz al disminuir la tasa de complicaciones que habrían aparecido en la primera semana

·       Estabilización médica precoz antes del cateterismo o de la cirugía

·       Reducen el trombo y mejoran el flujo.  Este efecto parece proporcional a la duración de tratamiento (TACTIS-TIMI datos no publicados; ver theheart.org)

·       Evitan la embolización trombótica durante y con posterioridad a la angioplastia/stent.

Responder a la pregunta de si todos los inhibidores actúan igual, es difícil puesto que existe una gran disparidad entre los pacientes tratados y los protocolos aplicados. Ello impide una adecuada comparación entre productos. Aunque eptifibatide y tirofiban parecen tener un perfil de eficacia similar, existen diferencias, como puede verse tras analizar los resultados del del estudio PRISM-PLUS (22) (tirofiban) con el PURSUIT (20) (eptifibatide) en pacientes con angina inestable.  Estos trabajos son plenamente comparables según los presupuestos de la Medicina Basada en la Evidencia. Ambos estudios mostraron  diferencias claras respecto de los resultados principales (Tabla VI) y la seguridad (Tabla VII)

También existen divergencias en el análisis por subgrupos (generación de hipótesis) de los estudios PRISM-PLUS (22) y PURSUIT (20). En el primer estudio (con tirofibán), no se observó diferencia de eficacia en ninguno de los subgrupos estudiados, incluidas mujeres y pacientes tratados fuera de EEUU. En las mujeres y los pacientes incluidos en Europa del Este o en Sudamérica del estudio PURSUIT, el eptifibátide no fue eficaz y el resultado fue compatible con tendencia a un efecto inferior al del grupo de placebo. No obstante, estas diferencias no son claramente significativas cuando se realiza un análisis no "post-hoc" (11). De lo expuesto cabe deducir que la utlización de inhibidores IIb-IIIa, asociados a estrategia invasiva en enfermos de riesgo, va a convertirse en un estándar en el tratamiento del SCA (angina inestable, IAM sin elevación del segmento ST)  De hecho, las nuevas guías sobre tratamiento del SCA (AHA/ACC) van a recomendar con nivel de evidencia I esta aproximación terapéutica.

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