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Ensayos clínicos en pacientes con IAM sometidos a angioplastia primaria o fibrinolisis.

Si la arteria responsable de un IAM no se permeabiliza, la necrosis del miocardio es inevitable. El tratamiento fibrinolítico incrementa la permeabilidad y mejora la viabilidad miocárdica. Sin embargo, su uso puede producir embolismo distal con ulterior necrosis y daño de reperfusión. El planteamiento sería no sólo abrir la arteria, sino asegurar la perfusión miocárdica después de la trombolisis.  Incorporar la inhibición de la glicoproteína IIb-IIIa podría en teoría mantener un estado de inhibición del trombo que favoreciera una más rápida y eficiente revascularización, bien sea por métodos farmacológicos o mecánicos. Dos estrategias se han ensayado:  uso combinado de inhibidores IIb-IIIa y fibrinolítico y uso de inhibidores IIb-IIIa con angioplastia primaria. (figura 7) El uso coadyuvante de los inhibidores IIb-IIIa, junto con una dosis reducida de fibrinolítico, podría en teoría, contribuir a disminuir las complicaciones y mejorar la supervivencia. Esta combinación podría tener un efecto sinérgico sobre el trombo al actuar sobre la fibrina y la plaqueta. Los diferentes estudios se recogen en el apéndice 4. El estudio Thrombolysis in Myocardial Infarction-14 study (TIMI-14)  incluyó 888 pacientes con IAM de al menos 12 horas de evolución. Después de la trombolisis o angioplastia primaria, el obtener un flujo TIMI-3 se consideró criterio de reperfusión, y los flujos TIMI 0-1 de fracaso. La mejoría angiográfica (69% de enfermos con abciximab+alteplase tuvieron TIMI 3 vs.43% en alteplase; P=0.0004) fue notable. Este criterio radiológico tuvo su correlato en la mejoría eléctrica y la supervivencia a corto plazo. Aquellos enfermos que recibieron el tratamiento combinado (fibrinolítico más abciximab) mejoraron en la rapidez de la resolución de la elevación del segmento ST con respecto a los que sólo se administró fibrinolítico  (59% vs 37%; P <0 .0001) La mejoría eléctrica se tradujo en aumento de la supervivencia a 30 días: 1.0% comparado con 4.2% entre aquellos con resolución del 30% al 70% de resolución del segmento ST,  y 5.9% en pacientes sin ninguna resolución (P =0 .01 vs resolución completa; figura 8) En los pacientes en los que se realizó angioplastia facilitada con abciximab, la resolución eléctrica alcanzó el 54% comparado con el 27% que no se sometieron a coronariografía (P = 0.006) Sin embargo el TIMI-3 puede no ser un criterio adecuado de correcta reperfusión, puesto que no evalúa el estado de la microcirculación distal. La embolización distal de plaquetas liberadas durante la angioplastia y/o la colocación de stents induce una respuesta inflamatoria y agregación plaquetaria marcadas. Esta respuesta inflamatoria incluye activación de citoquinas e interacciones de leucocitos con células endoteliales a través de moléculas de adhesión, ICAM-1 y MCP-1.  ¿Cómo mejoraría el uso de inhibidores IIb-IIIa esta situación? El uso de abciximab, pero no otros inhibidores, podría bloquear la unión de los receptores IIb-IIIa a estas integrinas y la vitronectina que se halla en la superficie de los leucocitos y células endoteliales. Los resultados de los estudios SPEED , INTRO-AMI (datos no publicados) e IMPACT-II (38) que incluyen pacientes con IAM sometidos a ACTP tras trombolisis, avalan que la oclusión arterial y las complicaciones a corto plazo son menores cuando se usan estos fármacos (ver apéndice 4)

El estudio SPEED (47)  evaluó la influencia del abciximab, asociado o no a 5 U de reteplase,  en el pronóstico del IAM. Se incluyeron pacientes con IAM menores de 6 horas de evolución  a los que se trató con de heparina entre 40 y 60 U/Kg. Se evaluó el porcentaje de pacientes con TIMI-3 a los 90 minutos. La terapia combinada obtuvo un 62% de TIMI-3 comparado con el 27% obtenido sólo con abciximab (P = 0.001; Figura 9); la terapia con 10 U de reteplase no obtuvo mejores resultados (54%). Si se realizaba revascularización percutánea, el porcentaje de TIMI-3 obtenido en el grupo abciximab alcanzaba el 85%, cifra nunca alcanzada en ningún estudio angiográfico. De hecho los pacientes a los que se realizaba revascularización precoz presentaban un porcentaje de evento combinado muerte - infarto no fatal - necesidad de revascularización inferior a los que no se les practicaban intervenciones (94% vs 84%) Igualmente, como apuntan algunos autores, el uso de los inhibidores IIb-IIIa en la angioplastia facilitada puede disminuir las complicaciones pre y postprocedimiento (Figura 10) A fin de confirmar los resultados previos se diseñó el ensayo GUSTO V.  En este estudio se  comparan dosis estándar de reteplase sin abciximab y heparina estandar frente a dosis fraccionadas de reteplase, abciximab y heparina a baja dosis. Se incluyeron 16588 pacientes en 20 países. A pesar de los prometedores resultados del estudio TIMI 14 (42), no se pudo comprobar una reducción de la mortalidad a los 30 días (figura 11), si bien la mortalidad del grupo con tratamiento mixto (5.6%) fue la más baja de todos los estudios realizados con fibrinolíticos hasta ahora. También disminuyeron significativamente el porcentaje de  reinfartos a los siete días (2.3% vs 3.7%: P<0.0001) y la necesidad de revascularización urgente (5.6% vs 8.6%; P<0.0001). No hubo diferencias entre diferentes subgrupos de enfermos, aunque los enfermos jóvenes con infarto anterior presentaron una mayor tendencia a beneficiarse.  En cuanto a la seguridad, el grupo tratado con abciximab presentó un mayor número de hemorragias, si bien las mayores no fueron sustancialmente diferentes, con un incremento en el grupo de enfermos> 75 años, y necesidad de transfusión.

Por tanto, aunque la combinación de ambos fármacos parece un enfoque sumamente atractivo desde el punto de vista del abordaje fisiopatológico en el SCA, son necesarios más estudios para averiguar como poder combinar la fibrinolisis con los fármacos de manera segura. La otra estrategia adecuada para el tratamiento del IAM es la angioplastia primaria. Los datos del estudio PAMI  y del GUSTO IIb  han mostrado una clara ventaja de este enfoque terapéutico en la reducción del riesgo relativo. Comparada con la fibrinolisis, la angioplastia primaria puede disminuir la mortalidad a los 30 días del 6.5 con trombolisis al  4.4% (50)  . No obstante, ambas estrategias son complementarias, y de hecho pueden ser compatibles. El uso de ACTP primaria tras trombolisis fue desalentador en estudios iniciales ECSG  y SWIFT . Estudios más recientes, como el Plasminogen-activator Angioplasty Compatibility Trial  -PACT-  que contemplan el uso de stent, han mostrado resultados más favorables. Siguiendo la línea de razonamiento ya comentada, el uso de inhibidores IIb-IIIa puede constituir una terapéutica inestimable en la "facilitación" de la angioplastia primaria realizada con stent. El motivo principal sería la alta tasa de nueva estenosis observada con la angioplastia primaria  -50%- sin tratamiento coadyuvante. El estudio CADILLAC  ("Controlled Abciximab and Device Investigation to Lower Late Angioplasty Complications") en un ensayo factorial 2x2 sobre 2665 pacientes encontró que el uso de stent disminuyó un 50% la incidencia evento combinado respecto a ACTP. Asimismo, el uso de abciximab redujo la trombosis subaguda en los pacientes con ACTP/stent, pero principalmente en estos últimos (1% a 0%; P=0.03). El estudio RAPPORT  ("ReoPro and Primary PTCA Organization and Randomized Trial") mostró una mejoría significativa en el porcentaje de evento combinado a 30 días y 6 meses. En un estudio randomizado de 200 pacientes con IAM a los que se implantó stents, el abciximab aumentó en dos veces la velocidad de flujo coronario medido por Doppler, con respecto a la heparina sola.  (Figura 12) Este dato se asoció a mejoras en la contractilidad de la zona infartada y de la fracción de eyección, aunque no hubo mejoría significativa en la supervivencia. Para estudiar mejor este aspecto se diseñó el estudio ADMIRAL  ("Angioplasty and Stenting in Myocardial Infarction Regarding Acute and Long-Term Follow-up"). En este ensayo se utilizó abciximab junto con implantación de stent, frente a placebo y stent. Los resultados angiográficos fueron favorables al grupo tratado con abciximab (figura 13). Esta mejoría angiográfica se tradujo en una mejora de la fracción de eyección: 57.0% comparado con 53.9% en el grupo placebo (P = 0.04). El beneficio en el evento combinado muerte-infarto no fatal - revascularización urgente o de cualquier tipo, fue significativamente  superior en el grupo de abciximab, tanto al mes como a los seis meses (figuras 14, 15, 16 y 17) Sin embargo, el abciximab no redujo la estenosis tardía. El exceso de hemorragia menor en el grupo de tratamiento puede ser atribuido a la tardía retirada de la vaina. Es interesante remarcar el beneficio en el subgrupo de enfermos diabéticos. Estos tuvieron un porcentaje de evento combinado del 20.7% frente al 54.2% en el grupo placebo (P =0 .01); estos resultados fueron similares a los mostrados en el EPISTENT y discrepantes con el estudio CADILLAC (56). Este ensayo no mostró diferencia con la terapia combinada. La razón podría estribar en el uso de inhibidor antes de realizar  la coronariografía (25% de los enfermos en el ADMIRAL). En resumen, los datos de los diferentes estudios muestran una reducción del evento combinado muerte-infarto no fatal- necesidad de revascularización  cuando el abciximab se combina con fibrinolisis más ACTP y/o stent en enfermos con IAM (figura 18). La combinación de abciximab con angioplastia primaria o angioplastia facilitada tras fibrinolisis, mejora el porcentaje de TIMI-3 de los enfermos  y disminuye la tasa de eventos clínicos combinados(figura 19). El ensayo FINESSE ayudará a comparar ambas estrategias. La tasa de hemorragias mayores es similar en todos los grupos, aunque globalmente las complicaciones hemorrágicas fuesen superiores con la terapia combinada.

 La eficacia del tirofiban o eptifibatide no está plenamente comprobada en este grupo de enfermos, aunque el estudio INTRO-AMI (datos no publicados) con eptifibatide parece mostrar algún beneficio, si bien ha sido criticado por sus errores metodológicos. A pesar de la evidencia acumulada a favor de estos fármacos, todavía persisten dudas y preguntas que no han sido todavía adecuadamente respondidas, manteniendo dudas razonables.

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