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Revista Electrónica de Medicina Intensiva
Lectura nº 1. Vol 1 nº 3, marzo 2001
Autor: Eduardo Palencia Herrejón

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Proteína C activada en la sepsis grave: estudio PROWESS

El artículo original se encuentra disponible gratis a texto completo en Internet:

El problema

La sepsis grave, definida como sepsis con disfunción aguda de órganos, ha sido y sigue siendo el gran caballo de batalla de la Medicina Intensiva. La mortalidad de la sepsis grave se mantiene entre el 30 y el 50% a pesar de las mejoras producidas en el cuidado de los pacientes críticos.

El manejo de los pacientes con sepsis grave reposa en tres pilares fundamentales: la identificación y tratamiento del foco, que incluye el drenaje quirúrgico, la identificación y el tratamiento del germen, teniendo especial importancia el inicio precoz del tratamiento antibiótico correcto, y el tratamiento de soporte de los órganos disfuncionantes. Este conjunto de medidas, con ser esencial resulta insatisfactorio, como atestigua la elevada mortalidad, por lo que se han ensayado tratamientos dirigidos a evitar la cascada inflamatoria, pero todos los intentos realizados hasta ahora han fracasado: corticoides, anticuerpos antiendotoxina, anti-TNF, inhibidores de la sintasa de óxido nítrico...

La proteína C activada (PCA)

La PCA es una proteína endógena con propiedades antitrombóticas, antiinflamatorias y profibrinolíticas, con importantes efectos moduladores en la sepsis grave. La unión de trombina y trombomodulina conduce a la activación de la proteína C, proceso que se encuentra alterado en la sepsis. La gran mayoría de los pacientes con sepsis grave presentan de este modo déficit de PCA, y dicho déficit se asocia a un mayor riesgo de mortalidad.

Diseño del estudio

El presente es un estudio multicéntrico, en el que participaron 164 hospitales de 11 países. El estudio ha sido patrocinado por Lilly, productor de la PCA humana recombinante (drotrecogin alfa activado).

El estudio se planteó como un ensayo clínico aleatorizado en fase III, para evaluar la eficacia y la seguridad de la PCA en la sepsis grave, comparando con placebo una infusión contínua de PCA administrada durante 96 horas. Teniendo en cuenta la elevada mortalidad de la sepsis grave, interesaba como parámetro de eficacia clínica saber si la PCA era capaz de disminuir la mortalidad, para lo que se calculó un tamaño muestral necesario de 2.280 pacientes, aunque los autores no explican en qué basaron dicho cálculo, ni qué tasas de mortalidad esperaban encontrar en los grupos tratamiento y control.

El objetivo primario del estudio fue valorar la muerte por cualquier causa a los 28 días del comienzo de la infusión. El análisis de los resultados se realizó por intención de tratar, o sea, los pacientes se incluyeron en el análisis dentro del grupo al que se les asignó de forma aleatoria, independientemente de si se les aplicó o no el tratamiento. El otro objetivo del estudio fue evaluar la seguridad del tratamiento, atendiendo a la aparición de efectos adversos "serios", en especial de hemorragias, un efecto esperado de la PCA.

Se planearon de antemano dos análisis intermedios antes de completar el reclutamiento de los 2.280 pacientes. En el segundo de ellos se encontró superioridad de uno de los dos grupos, por lo que se suspendió el ensayo en este punto, con un total de 1.690 pacientes reclutados. Los resultados se estratificaron de acuerdo a tres covariables: APACHE-II, edad y niveles de proteína C, y fueron analizados mediante el método de Mantel-Haenszel. El tiempo desde el inicio del tratamiento hasta el fallecimiento se analizó mediante un test "log-rank" estratificado.

Criterios de inclusión y exclusión

Se incluyeron todos los pacientes que cumplieron los tres criterios predefinidos de sepsis grave, modificados de Bone (Bone, Chest 1992):

  1. Evidencia o sospecha de infección.

  2. Tres o más signos de inflamación sistémica (fiebre o hipotermia; taquicardia; taquipnea o hipocapnia o ventilación mecánica; leucocitosis o desviación izquierda o leucopenia).

  3. Al menos un órgano disfuncionante por causa de la sepsis (cardiovascular, renal, respiratorio, hematológico, acidosis metabólica/láctica).

La Conferencia de Consenso de 1992 en que se basan las definiciones de sepsis, sepsis grave y shock séptico se encuentra disponible a texto completo en Internet: en formato HTML y en formato PDF.

Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, Schein RM, Sibbald WJ. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest 1992; 101:1644-1655.

A fin de instaurar el tratamiento con la suficiente precocidad, los pacientes tenían que iniciar el tratamiento antes de que transcurrieran 24 horas desde que cumplieran los criterios de inclusión.

Hubo muchos criterios de exclusión: embarazo o lactancia, edad menor de 18 años, peso mayor de 135 Kg, recuento de plaquetas menor de 30.000/mm3, condiciones que aumentaran el riesgo de hemorragia (cirugía en las 12 horas previas o cirugía prevista en las 96 horas próximas, sangrado activo postoperatorio, historia de trauma craneal grave, cirugía intracraneal, malformación AV cerebral, tumor intracraneal, diátesis hemorrágica congénita, hemorragia digestiva en las seis semanas previas salvo que se hubiera realizado cirugía correctora, traumatismo de cualquier naturaleza que se estimara que aumentara el riesgo de sangrado), estados hipercoagulables conocidos, infección por VIH con CD4 < 50/mm3, transplante de órganos (médula, pulmón, hígado, pancreas, intestino), insuficiencia renal en tratamiento dialítico, cirrosis hepática, pancreatitis aguda sin infección demostrada, uso de los siguientes medicamentos: heparina no fraccionada o de bajo peso a dosis más altas que profilácticas, warfarina, salicilatos, trombolíticos, inhibidores IIb/IIIa, antitrombina III o proteína C.

¿Se trataba de pacientes graves?

Los dos grupos fueron similares en cuanto a sus características basales. La edad media fue de 60 años y el 57% eran varones. Se trataba sin duda de pacientes críticos: la puntuación APACHE-II fue de 25 puntos, el 75% tenían disfunción aguda de dos o más órganos, el 75% recibían ventilación mecánica, y el 71% cumplían criterios de shock, recibiendo vasopresores el 73% y dobutamina el 13%. Más del 90% de los pacientes en ambos grupos tenían niveles elevados de dímero D y niveles disminuidos de proteína C.

¿Qué infecciones presentaban?

El origen de la infección más frecuente fue el pulmón (54%), seguido del abdomen (20%) y el tracto urinario (10%). El 32,6% tenía hemocultivos positivos. La incidencia de gérmenes gram positivos y gram negativos fue similar dentro de cada grupo y entre ambos grupos. Los dos gérmenes más frecuentes fueron el E. Coli (16,5%) y el Staf. Aureus (14,3%). El 8% fueron infecciones fúngicas (en su mayoría especies de Candida).

Un comité evaluador concluyó que, teniendo en cuenta el sitio de la infección y el germen aislado, el tratamiento antibiótico fue correcto en cuanto a elección y duración en más del 90% de los casos en ambos grupos.

Resultados

El objetivo primario del estudio fue la mortalidad a los 28 días, que fue del 30,8% en el grupo placebo y del 24,7% en el grupo PCA, diferencia que fue significativa (p=0,005 en el análisis no estratificado), y que supone una reducción absoluta en el riesgo de muerte del 6,1% (IC 95% 1,9-10,4%), un riesgo relativo de 0,8 (IC 95% 0,69-0,94), una reducción en el riesgo relativo del 19,4% (IC 95% 6,6-30,5%), y un NNT (número necesario de tratamientos con PCA para evitar una muerte a los 28 días) de 16 (IC 95% realizado por nosotros: 10 a 54). El análisis estratificado y el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier arrojaron resultados casi idénticos. La diferencia en supervivencia entre los dos grupos fue evidente desde los primeros días y aumentó a lo largo del tiempo.

Se realizó análisis de los subgrupos preespecificados de acuerdo a distintos factores (APACHE-II, número de órganos disfuncionantes, edad, sexo, origen de la infección, tipo de germen, deficiencia o no de proteína C). Los autores afirman, aunque no muestran los datos, que el efecto del tratamiento fue consistente en todos los subgrupos analizados, incluyendo la existencia o no de déficit de proteína C.

Los niveles de dímero D y de interleucina-6 disminuyeron tras el inicio de la infusión en el grupo tratado con PCA con respecto al grupo placebo (análisis de varianza para datos ordenados).

La tasa global de efectos adversos no difirió entre los dos grupos (12,5% PCA vs 12,1% placebo, p=0,84). La tasa de hemorragia grave fue mayor en el grupo PCA, aunque no alcanzó significación estadística (3,5% PCA vs 2% placebo, p=0,06).

No se han publicado datos referentes a la evolución del fracaso de órganos, la estancia o mortalidad en UCI, la mortalidad hospitalaria, o la mortalidad y el estado funcional después de los 28 días.

Valoración del estudio

El estudio cumple con los estándares de calidad exigibles a un ensayo clínico. El autor de esta revisión ha utilizado dos sistemas extendidos de valoración de la calidad de los ECA: la escala de Jadad y la puntuación Delphi, y con ambas escalas se alcanzó la máxima puntuación.

La aplicabilidad del estudio parece también adecuada: los pacientes incluídos son pacientes graves, como los que se atienden habitualmente en las UCI de nuestros hospitales. Hay que tener en cuenta no obstante que hubo muchos criterios de exclusión (coagulopatías, cirrosis hepática, insuficiencia renal....), y, como consecuencia, los resultados no son extrapolables a dichos grupos de enfermos, en los que los riesgos del tratamiento, en especial el de hemorragia, son potencialmente mucho mayores.

El beneficio del tratamiento, con una reducción de la mortalidad del 6% en términos absolutos, sin ser espectacular sí es importante. Con un NNT de 16 y un costo del tratamiento probablemente elevado, habrá que realizar en el futuro un análisis de costo y efectividad. Si el tratamiento costase, pongamos, 7.500 €, salvar una vida costaría cerca de 90.000 € adicionales.

Queda también por dilucidar si la inclusión de pacientes menos graves hubiera modificado los resultados. Esto es especialmente importante dado el coste potencial del tratamiento, sobre el que no tenemos datos pero que presumiblemente será muy elevado, y el gran número de pacientes con sepsis a los que se podría plantear aplicar el tratamiento. ¿estaría justificado el tratamiento en sepsis menos graves? Para responder a esta pregunta, claramente hacen falta más datos, que en la actualidad no existen y que solo pueden provenir de otro ensayo clínico. Mi opinión es que dicho ensayo clínico difícilmente se llegará a realizar porque exigiría un número muy elevado de casos y tendría pocas probabilidades de tener éxito. A continuación expongo un ejemplo numérico:

Para evaluar la eficacia del tratamiento en sepsis menos graves, con una mortalidad esperada del 20%, asumiendo que el riesgo relativo siguiese siendo de 0,8 (como en el presente estudio), y con un error alfa de 0,05 y una potencia de 0,8, haría falta incluir cerca de 3.000 pacientes, el doble que en este estudio. Si la mortalidad esperada en el grupo control fuera del 15%, el número de pacientes a incluir sería de más de 4.000. Aún más, el beneficio relativo del tratamiento (RR 0,8) es difícil que se mantenga en una población de enfermos menos graves; si el riesgo relativo en vez de 0,8 fuese de 0,9, habría que incluir 12.000 y 17.000 pacientes, respectivamente, cifras claramente inalcanzables.

Siendo así las cosas, probablemente sea más útil buscar en los pacientes con sepsis parámetros predictivos de evolución a sepsis grave que se puedan obtener con la suficiente precocidad, a fin de estudiar en ellos los efectos del tratamiento. Entre ellos quizá se encontrarían los niveles de proteína C o dímero D. Ambos marcadores han mostrado tener valor pronóstico en los pacientes con sepsis. Aunque en el presente estudio no se encontraron diferencias en los resultados del tratamiento entre pacientes con niveles normales o bajos de proteína C o niveles normales o altos de dímero D, el número de casos con niveles normales es muy escaso y se trataba de pacientes con sepsis grave. En casos de sepsis no grave, el número de enfermos con cifras normales de proteína C y dímero D sería más elevado, y la comparación tendría sentido. De este modo se podría estudiar el efecto del tratamiento en pacientes con sepsis que no cumplen criterios de sepsis grave pero que presentan un riesgo alto, por tener niveles elevados de dímero D o niveles disminuídos de proteína C.

Conclusión: Después de años de investigación infructuosa, por fin se ha encontrado una terapia que reduce la mortalidad de la sepsis grave (reducción del riesgo absoluto 6,1%, reducción del riesgo relativo 19,4%), con un perfil de seguridad muy aceptable cuando se utilizan criterios de exclusión rigurosos, que deberán respetarse en la práctica clínica diaria. En un futuro próximo se deben confirmar la eficacia y seguridad del tratamiento en la rutina clínica diaria (estudio fase IV), así como su aplicabilidad a grupos más amplios de pacientes con sepsis.

Eduardo Palencia Herrejón
©REMI, http://remi.uninet.edu . Marzo 2001.

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última modificación: 01/07/2007