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Revista Electrónica de Medicina Intensiva
Artículo nº C5. Vol 4 nº 7, julio 2004.
Autor: Fernando Barcenilla Gaite y otros

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		Tratamiento antibiótico de las infecciones graves por Pseudomonas aeruginosa
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		[Curso en Internet de sepsis grave]

Pseudomonas aeruginosa es un germen frecuente en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCIs); su origen es principalmente nosocomial, pero en algunas patologías comunitarias que precisan ingreso en estas unidades, también tiene un papel preponderante. Hace mas de 30 años cuando P. aeruginosa comenzó a ser uno de los principales patógenos en las bacteriemias por gram negativos y las opciones terapéuticas eran mínimas, la mortalidad asociada rondaba el 90%. Desde la progresiva introducción de diferentes antibióticos antipseudomónicos, las tasas de supervivencia han mejorado, aunque las infecciones causadas por P. aeruginosa continúan asociadas a una elevada morbilidad y a tasas de mortalidad que oscilan entre el 18% y el 61% [1]. Esto obliga por tanto, a tener un conocimiento constante en la epidemiología y tratamiento de las infecciones causadas por este microorganismo con el fin de minimizar su riesgo.

P. aeruginosa es causante de múltiples procesos infecciosos, siendo los de origen nosocomial, y en especial los relacionados con dispositivos externos, los de mayor relevancia en las UCIs. Partiendo de los datos no publicados del Estudio Nacional de Vigilancia de la Infección Nosocomial en UCI (ENVIN-UCI) del 2002, la infección nosocomial (IN) más frecuente (43,4%) es la neumonía asociada a ventilación mecánica invasiva (NAVMI), seguida con un 22,5% de las infecciones urinarias asociadas a sonda urinaria (IUSU), las bacteriemias asociadas a catéter (BAC) con un 13,2%, y finalmente las bacteriemias primarias (BP) con un 9,8%. En todas estas IN, P. aeruginosa ocupa los primeros lugares como agente causante, lo que le convierte en el primer responsable etiológico de infección en global (13,4%).

Desglosado por entidades, en la NAVMI, P. aeruginosa es el responsable del 19,5% de las etiologías, cifra que se eleva al 25,3 % cuando la neumonía aparece de forma tardía más allá del 7º día. En las IUSU es el cuarto germen (8,6%) tras E. coli, E. faecalis y C. albicans. Considerando conjuntamente BP y BAC, es el quinto agente causal (5,9%), aunque es el bacilo gram negativo más frecuente. En las bacteriemias secundarias a infecciones en otros focos ocupa un segundo lugar (alrededor del 10,2 %). Todos estos datos no difieren de los aportados por diferentes estudios, como el Nacional Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) en Estados Unidos [2], y el European Prevalence of Infection in Intensive Care (EPIC), en Europa [3].

En los últimos años, uno de los problemas independientes asociados a la infección por P. aeruginosa es su patrón de sensibilidad antibiótica. Así, se ha observado como esta sensibilidad varía según el momento y la unidad, sabiendo que los estudios recientes epidemiológicos ponen de manifiesto un incremento en la multirresistencia bacteriana en general [4], y de P. aeruginosa en particular.

Los informes anuales del NNIS y EPIC cifran las tasas de resistencia de P. aeruginosa en un 22,3% y 21,1% para imipenem y en un 32,8% y 26,4% para ciprofloxacino, respectivamente. En los últimos datos proporcionados por el ENVIN-UCI, la resistencia observada a los principales antibióticos antipseudomónicos es del 22,7% para piperacilina-tazobactam, 24% para ciprofloxacino, 29,5% para ceftazidima y 34,7% para imipenem. La variabilidad en estos datos hace de ellos un instrumento meramente orientativo para la actividad diaria de una UCI. Por ello y para ser eficaces, se deben conocer las tasas locales de resistencia en cada hospital, con el fin de establecer una terapia antibiótica empírica precoz sabiendo además que, la confirmación bacteriológica y el antibiograma pueden demorarse en el tiempo y elevar el riesgo de mortalidad del enfermo si no cubrimos correctamente el agente etiológico.

Además de las IN son relevantes algunas infecciones comunitarias que precisan ingreso en UCI. Quizás la más importante sea la Neumonía Adquirida en la Comunidad (NAC). Aunque globalmente P. aeruginosa es poco frecuente como agente etiológico, en aquellos pacientes que precisan ingreso en UCI puede ocupar el tercer lugar tras Legionella spp. y S. pneumoniae [5]. En los pacientes que precisan ingreso en sala convencional de hospitalización suele ser el bacilo gram negativo más frecuente (hasta el 65%), siendo factores predictores de la infección por este germen una historia de ingresos previa y la comorbilidad pulmonar (presente hasta en un 87% de los pacientes) [6].

Como se ha comentado, en la mayoría de UCIs es necesario establecer una terapia empírica antibiótica precoz, que se base en los patrones locales de sensibilidad y los factores de riesgo específicos (antibioterapia previa, gravedad del paciente, tipo de patología, días de ingreso, técnicas invasivas, localización de la infección, etc.). A la hora de contemplar la cobertura anti P. aeruginosa, los antibióticos con mayor actividad frente a la misma de los que se dispone en la actualidad son los siguientes: aminoglucósidos, ureidopenicilinas (piperacilina-tazobactam), cefalosporinas de 3ª y 4ª generación (ceftazidima y cefepime), monobactámicos (aztreonam), carbapenems (imipenem y meropenem), quinolonas (ciprofloxacino) y colistina.

Una vez valorada la introducción del antipseudomónico, se debe procurar que su vía de administración sea la adecuada, principalmente endovenosa, aunque en ocasiones se puedan utilizar vías alternativas como la tópica o la aerosolizada, solas o de forma complementaria.

Posteriormente, se debe decidir si la pauta antibiótica elegida debe ser en monoterapia o combinada. Sobre este dilema básico, no existe un consenso claro [7], aunque la actitud general es utilizar una terapia combinada en  alrededor del 70% de los casos [8-10]. El motivo principal de esta discusión es la falta de una evidencia práctica y científica entre los trabajos publicados hasta el momento.

Entre los argumentos existentes a favor de la terapia combinada destacan la mejora en el espectro, la reducción de resistencias durante el tratamiento [11], la mejora en la evolución gracias al sinergismo [12] y la evitación de un tratamiento inadecuado hasta conocer la etiología [13]. Por el contrario, la terapia combinada supondría un mayor riego de toxicidad, especialmente en regímenes que incluyen aminoglucósidos y un aumento discutible de los costes. La monoterapia parece abocada a una mayor aparición de cepas resistentes y fracasos terapéuticos, en especial en pacientes con infecciones graves por este patógeno [14].

La asociación antibiótica más recomendada en la literatura es la de un betalactámico con un aminoglucósido, llegando a utilizarse en el 50% de los casos [10]. Sin embargo, la asociación de 2 betalactámicos no se recomienda, al ofrecer pocas ventajas y tener potenciales efectos indeseables como son la inducción de betalactamasas cromosómicas [15] que inactiven a ambos, o las alteraciones secundarias hematológicas. Por otra parte, la asociación de un betalactámico con una quinolona, aunque atractiva, no está suficientemente contrastada su eficacia y existen referencias que apuntan a una posible resistencia cruzada en el caso de ciprofloxacino con imipenem y piperacilina-tazobactam [16-17]. Diferentes sociedades científicas aconsejan, tanto en la NAVMI como en la NAC por P. aeruginosa la terapia combinada (tabla 1), preferentemente la asociación de un betalactámico activo frente al gérmen y un aminoglucósido, debiendo mantener éste entre 5 y 7 días. En situaciones de fracaso renal establecido contemplan la posibilidad de sustituir el aminoglucósido por ciprofloxacino [18-19].

Ante lo expuesto y hasta que no se demuestre por estudios bien diseñados cual es la actitud más adecuada a seguir, parece razonable que durante los primeros días, y a la espera de resultados microbiológicos, la terapia empírica en pacientes con factores de riesgo, especialmente aquellos en fallo multiorgánico y/o sepsis grave, deba ser un aminoglucósido a dosis óptimas combinado con un betalactámico con actividad antipseudomónica. Los betalactámicos mas recomendables, si no existen problemas de resistencias locales, son cefalosporinas antipseudomonas (especialmente cefepime en tratamiento empírico, al ser éste igualmente efectivo frente a gérmenes gram positivos) o piperacilina-tazobactam. En caso de alergia debe priorizarse la utilización de ciprofloxacino. Los carbapenems deberían reservarse como tratamiento de rescate o si existen problemas de resistencias conocidos. Aztreonam ha alcanzado en la mayoría de los hospitales tasas elevadas de resistencias que desaconsejan su utilización de forma empírica. En casos de cepas de P. aeruginosa con resistencias múltiples a betalactamicos se ha utilizado con éxito colistina, tanto endovenosa como en aerosol [20]. Así mismo, no debe olvidarse valorar la antibioterapia previa que hubiese recibido el paciente, por si el germen causante de infección fuese resistente a estos antibióticos [21].

Tan importante como la elección de los antibióticos es su dosificación y su forma de administración. Las dosis de los antibióticos elegidos deben ser máximas (tabla 2). Los aminoglucósidos alcanzan su máxima eficacia cuando se administran a dosis altas y en monodosis [22], lo que comporta además una mayor eficacia y reducción en la aparición de efectos secundarios en los sistemas ótico y renal [23]. Por otra parte, esta forma de administración provoca que se alcancen concentraciones pico adecuadas para conseguir una respuesta clínica correcta. Así, en el caso de las infecciones respiratorias tal dosificación consigue niveles en las secreciones bronquiales 2 veces superiores a las obtenidas con la administración estándar, y muy por encima de las CMI para P. aeruginosa [24]. Por el contrario, los betalactámicos antipseudomónicos parecen alcanzar su máxima capacidad bactericida cuando se administran de forma continuada, incluso a dosis menores [25]. En el caso de la administración tópica de antibióticos, su eficacia en el tratamiento de NAVMI causada por P. aeruginosa está por determinar [26]. La mayoría de las experiencias existentes están extrapoladas del tratamiento con tobramicina aerosolizada en pacientes con fibrosis quística [27], y alguna experiencia con colistina en aerosol de forma profiláctica para evitar recurrencias en pacientes con infección por VIH [28].

Con posterioridad a iniciarse la terapia combinada empírica, es recomendable ajustar el tratamiento definitivo a los resultados microbiológicos recibidos. Si la evolución es correcta y se ha detectado P. aeruginosa, deberemos ajustar el tratamiento al antibiograma utilizando el antibiótico con espectro más dirigido. De hecho, realizar un ajuste terapéutico es una práctica recomendable para disminuir la administración innecesaria de antibióticos, ahorrar costes y evitar el riesgo de desarrollar multirresistencias. Diferente es cuando la evolución no es la esperada o el agente etiológico no estaba cubierto con el tratamiento empírico. Según algunos autores, este hecho se produce entre un 27-70% de las ocasiones [29]. Kollef et al [30] apuntan a P. aeruginosa como el principal agente causante (30%) de un tratamiento inadecuado.

Por último, nos encontramos ante la duda en la duración correcta del tratamiento antibiótico. A este respecto, los diferentes estudios prospectivos son escasos y poco precisos, incluidas las denominadas “guías o manuales de actuación” de algunas sociedades científicas [31]. En general, cuando se trata de una infección grave y el agente etiológico es P. aeruginosa, se recomiendan pautas prolongadas de 14 o más días, según opiniones de expertos [32] y sociedades científicas, ya que se producen mayores índices de fracaso, recaída y/o muerte cuando los tratamientos son más cortos. En un reciente trabajo en que se comparan de forma prospectiva y aleatorizada a doble ciego dos pautas terapéuticas en NAVMI de duración diferente (8 días frente a 15 días), no se encuentran peores resultados (días de estancia en UCI y mortalidad hospitalaria) en aquellas causadas por P. aeruginosa, aunque sí son mayores las tasas de recurrencia. Los propios autores mencionan que pautas de tratamiento más cortas pueden ser igualmente eficaces, con la posible excepción de los pacientes inmunocomprometidos o en aquellos con infecciones causadas por bacilos gram negativos no fermentadores incluidos P. aeruginosa [33].

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Fernando Barcenilla Gaite ^1,2

Alfredo Jover Sáenz ²

Montserrat Vallverdú Vidal ^1
1 Servicio de Medicina Intensiva y ² Unidad para el Control de la Infección Nosocomial.
Hospital Universitario Arnau de Vilanova, Lleida
©REMI, http://remi.uninet.edu. Julio 2004.

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última modificación: 01/07/2007