La procalcitonina
como prueba diagnóstica
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La procalcitonina (PCT), péptido precursor de la
hormona hipocalcemiante calcitonina, es una proteína incluida dentro de la
familia de proteínas CAPA. Está constituida por 116 aminoácidos,
conociéndose su secuencia completa desde el año 1984, y desde 1989, el gen
(CALC-I) localizado en el cromosoma 11 que lo codifica. La PCT es
producida normalmente por las células C parafoliculares del tiroides. Una
proteasa, la katacalcina, transforma la PCT en calcitonina. El origen
corporal de la síntesis y secreción de la PCT durante las infecciones no
se conoce aún y parece ser extratiroideo (¿hígado?...), al igual que se
desconoce qué función juega la hiperprocalcitoninemia en la sepsis. Parece
comportarse como una proteína de fase aguda [1], de forma parecida a otros
reactantes positivos, como la proteína-C reactiva [PCR], cuya producción se ve
también muy incrementada ante los estímulos inflamatorios en general y en
concreto por las infecciones [2]. En condiciones normales, los niveles de PCT en la sangre circulante son muy bajos (inferiores
a 0,1 ng/mL), con una vida media
sérica de 22-35 horas [3-5].
El interés en utilizar la PCT como prueba diagnóstica
en la práctica clínica de la Medicina Intensiva y Crítica proviene de la
publicación en 1993 de un estudio clínico [6], que puso de manifiesto la
elevación de los niveles séricos de PCT en niños con sepsis bacteriana.
Poco después se demostró que la inyección experimental de endotoxina en
voluntarios sanos induce la liberación de PCT, observándose una elevación
de la concentración sérica instaurada a las 4 horas de la inyección,
alcanzando unos niveles máximos de 4 ng/mL a las 8 horas, que se
mantuvieron durante 24 horas [7]. Las concentraciones séricas de PCT
aumentan considerablemente durante la sepsis, pudiendo alcanzar la cifra
de 100, e incluso de 1.000 ng/mL.
Desde entonces se ha propugnado su uso clínico como una
prueba diagnóstica complementaria de la sepsis (síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica [SRIS] originado por una infección) [8], que ayude
a un pronto reconocimiento, y consiguiente tratamiento precoz, de este
grave y costoso síndrome infeccioso. No obstante la PCT, al igual que
otras pruebas diagnósticas complementarias que pueden considerarse como
indicadores de sepsis, no reemplaza a una buena anamnesis ni a una
rigurosa exploración física, pero sí sirve de apoyo al diagnóstico,
incorporando sus resultados al juicio clínico de este complejo síndrome,
junto con los signos clínicos y otras pruebas complementarias [8, 9].
La PCT ha demostrado ser útil para ayudar a aclarar
diagnósticos en varias situaciones clínicas, entre ellas:
diagnosticar las neumonías bacterianas nosocomiales [10] y comunitarias
[11], descartar la presencia de bacteriemia en un paciente con fiebre
[12], ayudar a diagnosticar la endocarditis infecciosa [13], reconocer
complicaciones infecciosas de enfermedades autoinmunes y vasculitis [14],
neutropenias [15], neoplasias [16], trasplantes [17-20], SIDA [21],
cirrosis [22], pancreatitis aguda grave [23], cursos postoperatorios
cardioquirúrgicos [24] y abdominales [25]; predecir las complicaciones
postoperatorias en general [25-27]; diferenciar entre el SRIS de origen no
infeccioso y la sepsis [24, 28-35]; distinguir entre infección bacteriana
y viral en el recién nacido, neonato y en general en el niño febril [34],
así como en la meningitis [36]; valorar el pronóstico del SRIS [37] y del
síndrome de disfunción multiorgánica [38], sirviendo de indicador de
gravedad de las infecciones [4]. No sólo la PCT, sino también la PCR, han
demostrado servir de ayuda al diagnóstico y tratamiento de la neumonías e
infecciones respiratorias bajas comunitarias en general, ahorrando así
antibioterapia innecesaria [39-41]. La PCT presenta limitaciones para el
diagnóstico de infección en algunas situaciones, tales como en los
primeros días de evolución de los traumatismos graves [42] (aunque en
estos puede indicar el grado de inflamación [43]), en las quemaduras
graves [44], y en la insuficiencia renal [45], en las cuales se observan
valores elevados de PCT circulante en ausencia de infección.
La finalidad de cualquier prueba diagnóstica en general
-diagnóstico es una palabra griega que significa conocimiento-, es
determinar la presencia o ausencia de un evento patológico concreto, sea
infección, sepsis, o cualquier otra enfermedad, la cual debemos
diagnosticar para poder tratarla adecuadamente. Por ello se debe conocer
de antemano la capacidad diagnóstica de cualquier prueba, es decir debe
medirse la precisión-exactitud (test accuracy) de una prueba diagnóstica
antes de dar por válidos sus resultados. El rendimiento diagnóstico de una
prueba, su exactitud, suele establecerse principalmente mediante la medida
de varios parámetros: sensibilidad, especificidad, valores predictivos
-positivo (VPP) y negativo (VPN)-, efectividad (VPP+VPN), cocientes de
probabilidad o verosimilitud (likelihood ratios [LR]) –positivo (LRP) y
negativo (LRN)-, la razón de oportunidades diagnósticas (diagnostic odds
ratio) (LRP:LRN), la curva de rendimiento diagnóstico (receiver operating
characteristic curve [ROC]) y el área bajo la ROC (ABC) [46]. Pruebas
diagnósticas con LRP >10 o LRN <0,1 son muy precisas y ayudan a tomar
decisiones clínicas. Las pruebas que tienen LRP entre 5-10 o LRN entre
0,1-0,2, también suelen ayudar al diagnóstico [47]. Una prueba diagnóstica
perfecta tendría una ABC de 1. La pruebas muy precisas tienen una ABC
mayor de 0,9, y las moderadamente precisas entre 0,7-0,9 [48].
La determinación de la concentración sanguínea de un
reactante de fase aguda positivo, la PCR, ha servido desde hace tiempo
como indicador diagnóstico de infección, observándose valores muy elevados
que obedecen a la respuesta de fase aguda inducido por estímulos
biológicos, principalmente infecciones bacterianas, fúngicas o
parasitarias [2, 49, 50]. La respuesta de fase aguda forma parte de un
repertorio de respuestas de estrés desarrolladas por las células
eucarióticas. La PCR y otras proteínas de fase aguda son sintetizadas en
el hígado y reguladas por citocinas y hormonas. La síntesis de la PCR es
inducida principalmente por la interleucina-6 (IL-6), aunque también por la
IL-1 y el factor de necrosis tumoral-alfa [2, 49, 51]. Por ello la síntesis y
secreción de PCR refleja la producción de citocinas proinflamatorias y
puede considerarse su indicador [52].
Los resultados del análisis de la PCR han servido para
diagnosticar sepsis (en niños y adultos) y complicaciones infecciosas de
diversas enfermedades y procesos. Ya que otros procesos inflamatorios
intensos desencadenan también una respuesta de fase aguda, se ha
considerado que la especificidad diagnóstica de la PCR puede verse
limitada, aunque en muchos casos la producción de PCR es mayor cuando
obedece a una causa infecciosa no vírica [49]. Otro inconveniente
planteado a la PCR ha sido su lenta cinética, ya que tarda unas 48 horas en
alcanzar su mayor concentración circulante. No obstante, sus niveles
plasmáticos dependen sólo de su ritmo de producción [53], por lo cual
podría estimarse con prontitud la intensidad del estímulo inflamatorio por
la rapidez con que se eleva su concentración en los momentos iniciales de
sospecha de infección, y sobre todo puede servir como un indicador rápido
de persistencia o resolución de la respuesta inflamatoria [54, 55]. Aunque
es muy probable que cuanto más PCR produce el cuerpo más enfermo está
[56], algunos investigadores han rechazado que los valores de PCR se
asocien al nivel de gravedad o a la presencia de disfunciones orgánicas
[31, 38]. Sin embargo, otros autores sí han demostrado una correlación
positiva entre los niveles de PCR y la mortalidad y disfunciones orgánicas
[57].
La PCR ha demostrado ser útil como prueba
complementaria diagnóstica en las infecciones [33, 50, 54, 55, 58]. El
rendimiento diagnóstico de los dos principales indicadores de infección
grave, la PCR y la PCT, no ha sido uniforme en los diferentes estudios
realizados al respecto. Estos trabajos han puesto de manifiesto intervalos
variables de sensibilidad, especificidad, ABC y LR, aunque es cierto que
tales estudios adolecen de una considerable variabilidad metodológica.
Como ejemplo, un estudio reciente [59] que valora la utilidad de la PCT
para diagnosticar sepsis, revisa 8 trabajos publicados
[24, 28, 29, 33, 37, 43, 60, 61] que valoraban la PCT como prueba diagnóstica de
sepsis en pacientes críticos adultos, y encuentra que sólo tres de estos
estudios [24, 28, 29] han demostrado que este indicador tiene utilidad para
ese diagnóstico, considerando los poco referidos LR como medida de
exactitud diagnóstica. Estos autores concluyen que por ahora la PCT sólo
sirve algo más que otros indicadores, para excluir el diagnóstico de
sepsis. La PCR tiene algunas ventajas sobre el resto de indicadores
biológicos de infección como la PCT, ya que su análisis cuantitativo es menos
costoso, más accesible, bastante sencillo y mucho más rápido [50],
pudiéndose incluir dentro de la batería de pruebas analíticas urgentes.
Aunque aún no está establecido el rendimiento
diagnóstico de la PCT ni se conocen con exactitud los valores umbrales
diagnósticos y pronósticos, se considera que los valores superiores a 2 ng/mL
apuntan a la presencia de sepsis bacteriana y valores inferiores a 0,5 ng/mL
la descartan. Asimismo, cuanto más elevados sean los valores de PCT mayor
probabilidad hay de que la sepsis sea grave o haya afectación funcional de
varios órganos, lo que se asocia a una mayor frecuencia de desenlaces
fatales.
Las concentraciones de PCT pueden medirse de forma
semicuantitativa o cuantitativamente mediante un ensayo bioquímico que
forma parte de un kit comercial. El kit de medición semicuantitativa de
PCT (B.R.A.H.M.S. PCT-Q®) se basa en inmunocromatografía de un paso con un
marcador inmunológico; es más rápido, pero da sólo 4 intervalos de
resultados (<0,5, 0,5-2, 2-10, y >10 ng/mL). Los kits de medición
cuantitativa manual de PCT utilizan la inmunoluminiscencia de un paso con
dos anticuerpos monoclonales frente a la PCT. El límite de detección de
esta prueba inmunoluminométrica (B.R.A.H.M.S. PCT LUMItest®) es de 0,1 ng/mL,
siendo de 0,02 ng/mL en el inmunoanálisis homogéneo cuantitativo
automatizado (B.R.A.H.M.S. PCT KRYPTOR®). Aunque la determinación
analítica urgente es la preferible para poder tomar decisiones clínicas lo
más rápidamente posible, la vida media de la PCT una vez extraída del
cuerpo es lo suficientemente prolongada (unas 24 horas) como para ser
almacenada algún tiempo a la espera de su análisis. La duración del
análisis oscila ente los 30 y 90 minutos según la técnica empleada. Las
indicaciones actuales de la determinación analítica de la PCT en el manejo
clínico del paciente crítico-agudo grave se resumen en las tablas I y II.
Tabla I: Principales indicaciones
para la determinación de procalcitonina
|
|
Diagnóstico precoz de las infecciones graves bacterianas y fúngicas
(sepsis) |
|
Diagnóstico diferencial de las infecciones causadas por virus |
|
Pronóstico. Evaluación de la gravedad y repercusión orgánica de las
infecciones. Puede identificar subgrupos de pacientes con mayor riesgo de
morir |
|
Seguimiento del curso clínico en pacientes con riesgo de infección/sepsis:
diagnóstico de complicaciones
infecciosas en pacientes con compromiso inmunitario y postquirúrgicos |
|
Seguimiento del curso clínico de la sepsis y de la respuesta terapéutica a
los antimicrobianos, cirugía y otros tratamientos |
|
Tabla II: Escenarios clínicos más
frecuentes para la determinación de procalcitonina
|
|
Diagnóstico de sepsis (infección grave) en el paciente crítico en general,
tanto adultos como niños |
|
Diagnóstico de la endocarditis infecciosa |
|
Diagnóstico de infección en el curso postoperatorio de intervenciones
quirúrgicas de alto riesgo (cirugía cardiovascular y de catástrofes
abdominales) |
|
Diagnóstico de infección en el curso evolutivo de la pancreatitis aguda
grave |
|
Diagnóstico diferencial de infección (viral o bacteriana) en el paciente
pediátrico con fiebre |
|
Diagnóstico diferencial de las meningitis grave comunitaria |
|
Diagnóstico de infección en el paciente inmunocomprometido
(trasplantados renales y de médula ósea, neutropénicos, SIDA, vasculitis y
conectivopatías, cirróticos...) |
|
Valoración de la gravedad de la sepsis |
|
Valoración del pronóstico del paciente crítico con disfunción
multiorgánica |
|
Para el seguimiento de la respuesta terapéutica de la sepsis tratada
con antimicrobianos se puede seguir empleando la PCR en determinaciones
seriadas cada 24-72 h, ya que se ha demostrado que el inicio de curación
clínica se asocia a una reducción considerable (superior al 25% en 24 horas) de los
valores de este reactante [54, 55]. Por otra parte, en caso de duda, la
combinación de la PCR con la PCT hace el diagnóstico de infección más
especifico [33].
Si buscamos un argumento a favor de su empleo clínico que contrarreste
y justifique su coste, podemos comparar la PCT con otros indicadores
biológicos similares, las troponinas, que ayudan a identificar grupos de
pacientes con elevado riesgo de morbimortalidad en el contexto de la
cardiopatía isquémica con un síndrome coronario agudo. La determinación
analítica de las troponinas supone un coste incluso superior en su
totalidad, si consideramos la incidencia de este síndrome cardíaco. Además
recientemente se ha puesto de manifiesto que los infartos miocárdicos
originan anualmente en EEUU un número de muertes similar al que causan los
cuadros de sepsis grave, observándose incluso un incremento progresivo en
su incidencia relacionado con el envejecimiento de la población [62]. Hay
que insistir en el hecho de que cuanto antes se diagnostique una infección
grave antes puede ser tratada. Se ha demostrado que una antibioterapia
adecuada y precoz puede salvar vidas [63, 64].
En conclusión: 1) La PCT puede ser un indicador (signo complementario
analítico) útil de sepsis e infección grave, y parece ser más específico
que otros indicadores biológicos por otra parte también muy sensibles (PCR,
IL-6). 2) La PCT sirve también como un indicador pronóstico, ya que
identifica pacientes graves con alto riesgo de desarrollar complicaciones
o de morir.
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Rafael Sierra Camerino
Hospital Universitario Puerta del Mar, Cádiz
©REMI,
http://remi.uninet.edu.
Agosto 2004.
Palabras clave:
Procalcitonina, Proteína C reactiva, Sepsis, Infección, Diagnóstico.
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