¿Cómo surgieron las BLEE
y cómo se clasifican?
Las ß-lactamasas de espectro extendido (BLEE),
también llamadas de espectro ampliado (BLEA), son enzimas producidas por
los bacilos Gram negativos, fundamentalmente enterobacterias -especialmente frecuentes en Klebsiella pneumoniae y Escherichia
coli-, aunque también por microorganismos no fermentadores como
Pseudomonas aeruginosa y otros. Son capaces de inactivar,
además de a las penicilinas y a las cefalosporinas de primera y segunda
generación, a las oximino-cefalosporinas y al aztreonam.
El primer aislamiento de BLEE documentado
tuvo lugar en Alemania en 1983, a partir de una cepa de Klebsiella
ozaenae, y recibió el nombre de SHV-2 [1]. En España la primera BLEE se
describió en 1988, comenzándose a detectar poco después los primeros
brotes por enterobacterias productoras de BLEE.
Esta familia de enzimas, en continuo
crecimiento, se reconoce en función de sus características funcionales y
genotípicas, mediante la clasificación de Bush, Jacoby y Medeiros [2] y su
correlación con la clasificación molecular de Ambler [3]. Las distintas
BLEE confieren un grado de resistencia muy variable. La intensidad de
hidrólisis de un determinado antibiótico difiere según las cepas
consideradas, pudiendo incluso no tener efecto fenotípicamente detectable
en algunos casos en los que únicamente tiene lugar un aumento de la
concentración mínima inhibitoria (CMI), pero permaneciendo en el intervalo
de sensibilidad.
Las BLEE “clásicas” derivan de las ß-lactamasas
de
amplio espectro, pertenecientes al grupo 2b (TEM-1, TEM-2 y SHV-1). Estas
ß-lactamasas 2b poseen actividad penicilinasa y son, en su mayoría y a
priori, inhibibles por el ácido clavulánico. Las mutaciones en el
centro activo de estas enzimas 2b, han determinado la aparición de estas
otras ß-lactamasas BLEE, capaces de hidrolizar también a las
cefalosporinas de tercera generación y a los monobactámicos. Las BLEE, por
tanto, se clasifican dentro de ese gran grupo 2b, constituyendo el
subgrupo 2be (clase molecular A), si bien algunas de ellas se clasifican
en grupos distintos al 2be (ej. ciertas oxacilinasas del grupo 2d, clase
molecular D). Hasta la fecha se han descrito más de cien variantes
distintas de BLEE, derivadas de las ß-lactamasas TEM-1 o TEM-2 y más de
cincuenta de las derivadas de SHV-1 (tabla I) [4].
Tabla I.-
Clasificación de las ß-lactamasas de Bush, Jacoby y Medeiros [2]
Grupo funcional y subgrupo |
Clase molecular
(Ambler)* |
Características |
1 |
C |
Cefalosporinasas, a menudo cromosómicas, pero pueden ser plasmídicas.
Resistencia a todos los b ß-lactámicos, excepto carbapenémicos (a no
ser que coexistan alteraciones en las porinas).
No inhibidas por el ácido clavulánico. |
2 |
A,D |
Penicilinasas, cefalosporinasas o ambas.
La mayoría son inhibidas por el ácido clavulánico (salvo casos de
hiperproducción o subgrupos determinados). |
2a |
A |
Penicilinasas. Incluye las de Enterococcus y Staphylococcus.
Resistencia a penicilinas.
Inhibidas por ácido clavulánico. |
2b |
A |
ß-lactamasas
de amplio espectro (penicilinasas y cefalosporinasas), incluyendo TEM-1
y SHV-1. |
2be |
A |
ß-lactamasas
de espectro extendido (BLEE).
Resistencia a oximino-cefalosporinas y a monobactámicos (aztreonam).
|
2br |
A |
ß-lactamasas
tipo IRT (Inhibitor Resistant TEM).
Resistentes a los inhibidores de ß-lactamasas ácido clavulánico y
sulbactam, pero sensible a tazobactam. |
2c |
A |
Enzimas
hidrolizantes de carbenicilina fundamentalmente, con algún efecto
sobre cloxacilina. |
2d |
D |
Enzimas
hidrolizantes de cloxacilina (oxacilina) fundamentalmente, con algún
efecto sobre carbenicilina.
Inhibidas escasamente por ácido clavulánico.
Algunas son BLEE (BLEE tipo OXA). |
2e |
A |
Cefalosporinasas y aztreonamasas.
Inhibidas por ácido clavulánico. |
2f |
A |
Serina-
ß-lactamasas.
Carbapenemasas.
Inhibidas por ácido clavulánico. |
3a, 3b,
3c |
B |
Metalo (Zn)-
ß-lactamasas.
Resistencia a carbapenémicos y a todos los ß-lactámicos, excepto los
monobactámicos.
No inhibidas por ácido clavulánico. |
4 |
|
Miscelánea.
Penicilinasas no incluidas en los otros grupos.
No inhibidas por ácido clavulánico |
* Basada en
las secuencias nucleotídicas y aminoacídicas. Las clases A, C y D actúan
mediante un mecanismo basado en la serina. La clase B necesita zinc.
Existen otros tipos de ß-lactamasas BLEE.
En 1989 se describieron las cefotaximasas o CTX-M-asas. Estas BLEE, que
derivan originalmente de las ß-lactamasas cromosómicas de distintas
especies del género Kluyvera, pertenecientes a la clase molecular
A, se caracterizan por conferir resistencia de alto nivel a cefuroxima,
cefotaxima y cefepima, incrementando en mucha menor medida las CMI de la
ceftazidima. Se encuentran fundamentalmente en cepas de Salmonella
enterica serovar thyphimurium y E. coli, en otras
enterobacterias como K. pneumoniae y Proteus mirabilis, y en
otros Gram negativos como A. baumanii, A. hydrophila y Vibrio
cholerae [5]. Su diseminación creciente es un hecho
preocupante.
Las BLEE de tipo OXA pertenecen a la clase
molecular D y al grupo funcional 2d, confieren resistencia a ampicilina,
cefalotina y sobre todo a cloxacilina y son pobremente inhibidas por el
ácido clavulánico.
Existen otras BLEE, de momento poco
frecuentes, que no se relacionan claramente con las familias de ß-lactamasas
establecidas hasta ahora. Por ejemplo, las de tipo PER, la VEB-1, la CME-1,
la SFO-1, la TLA-1, las de tipo GES/IBC (GES-1, GES-2, IBC-1),
caracterizadas por hidrolizar a la ceftazidima de forma más eficiente que
a otros betalactámicos.
El problema epidemiológico de las BLEE es
de extraordinaria magnitud. A diferencia de las ß-lactamasas cromosómicas,
la resistencia de las ß-lactamasas plasmídicas es transferible. El que se
encuentren codificadas en plásmidos conjugativos, posibilita la
diseminación de este mecanismo de resistencia no sólo entre distintas
cepas de la misma especie sino también entre diferentes especies
bacterianas. Además, las BLEE frecuentemente se incluyen en transposones o
integrones, lo cual determina su asociación con otros determinantes
genéticos de resistencia transferibles, como los que conllevan resistencia
a los aminoglucósidos o al cotrimoxazol.
¿Cuál es la dimensión del problema?
¿Cuáles son las BLEE más frecuentes en nuestro medio? ¿Cuáles son los
factores que predisponen al desarrollo de BLEE?
Las infecciones por microorganismos
productores de BLEE pueden ser comunitarias u hospitalarias y esporádicas
o epidémicas (brotes). Obviamente, las infecciones epidémicas son la
principal preocupación.
Se desconoce la prevalencia real de las
BLEE, siendo probablemente subestimadas las cifras que habitualmente se
comunican. Como destacan el estudio SENTRY [6] y otros similares, el
creciente aumento de las BLEE es un problema mundial de proporciones
enormes. En concreto, en Europa [7-9] hemos asistido a un importante
incremento desde hace varias décadas, y el fenómeno parece estar lejos de
ser controlado. Entre las distintas regiones hay marcadas diferencias.
Así, en los países del Este europeo, como Polonia y Turquía, la
prevalencia de BLEE supera con mucho a la de los países más norteños. Las
diferencias entre los países y dentro de ellos entre las regiones,
ciudades e incluso los centros sanitarios de una misma localidad son
notables.
En los brotes nosocomiales de
microorganismos BLEE (+) hasta ahora se han implicado mayoritariamente
cepas de K. pneumoniae. Actualmente, el aislamiento de cepas de
E. coli BLEE (+), tanto en la comunidad como en el hospital, se
ha convertido en un problema creciente, si bien en general los brotes nosocomiales por dichas cepas son menos frecuentes que los debidos a K.
pneumoniae. Menor peso global tienen de momento otras enterobacterias, como Citrobacter, Enterobacter, Pseudomonas, Serratia, Salmonella o Morganella. Estas bacterias distintas a
Klebsiella casi siempre se aíslan en infecciones esporádicas (no
epidémicas), tanto hospitalarias como comunitarias. Se han
comunicado brotes polimicrobianos. También es posible que una misma cepa
origine distintas betalactamasas, pudiéndose aislar, por ejemplo,
microorganismos con BLEE de tipo CTX-M y SHV o BLEE de tipo CTX-M y con
betalactamasas cromosómicas AmpC, por lo que los fenotipos pueden variar
respecto a los esperados.
En Europa, las BLEE más frecuentes han sido
las SHV, a las que se ha atribuido hasta el 50% de los brotes. En la
actualidad, en nuestro país parece que las BLEE aisladas con mayor
frecuencia son diversos tipos de cefotaximasas (CTX-M) [10, 11]. Más
infrecuentes son las infecciones por: cepas productoras de oxacilinasas (OXA),
BLEE tipo PER, BLEE tipo VEB-1 o BLEE tipo IBC-1.
Entre los factores clásicamente
considerados predisponentes para la aparición de brotes destacan los
ecológicos, en concreto el uso excesivo de antimicrobianos,
fundamentalmente de cefalosporinas de tercera generación, aunque también
se ha implicado el uso de aztreonam, fluorquinolonas, aminoglucósidos,
cotrimoxazol y metronidazol. Los principales determinantes para la
selección y la diseminación de cepas productoras de BLEE parecen ser la
duración y el espectro de la antibioterapia recibida previamente por los
pacientes.
Las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI)
son la principal diana tanto de la colonización, como de los brotes
epidémicos nosocomiales, siendo especialmente relevante el problema en las
unidades pediátricas. También se han descrito brotes en centros de
pacientes crónicos o geriátricos. Otros grupos de pacientes frecuentemente
afectados en los brotes son: trasplantados, quemados, con cáncer o
neonatos. Entre los factores de riesgo que se estima pueden tener
influencia en la colonización y/o infección se encuentran [12-14]: la edad
y la gravedad del paciente; la duración de la hospitalización y de la
estancia en la UCI; ser portador de catéteres intravasculares, urinarios,
de gastrostomía o yeyunostomía; la colonización gastrointestinal; la
intubación orotraqueal y la ventilación mecánica; la hemodiálisis; la
nutrición parenteral total y en general cualquier prueba o tratamiento
invasivos; el desarrollo de úlceras por presión; la malnutrición; la
procedencia de una residencia asistida; y, en los neonatos, el haber
nacido con bajo peso. Carecemos de la evidencia clínica necesaria para
aclarar definitivamente cuáles de estos factores considerados como de
riesgo lo son realmente.
En los últimos años se han dado datos sobre
la prevalencia del cepas productoras de BLEE (+) en determinadas áreas en
España y se han comunicado diversos brotes hospitalarios, en ocasiones
prolongados en el tiempo [12, 13, 15-19]. Los datos sobre la situación
global española en el ámbito nosocomial son muy recientes. El Grupo de
Estudio de la Infección Hospitalaria (GEIH) de la Sociedad Española de
Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC), publicó en 2003
los resultados de un estudio efectuado en el año 2000 en cuarenta
hospitales españoles [20]. Se identificaron microorganismos con BLEE en el
90% de los hospitales participantes, aislándose cepas de
de E. coli BLEE (+)
en el 82,5% y cepas de K. pneumoniae BLEE en el 42,5% de los
centros.
Las muestras con K.
pneumoniae BLEE (+) provenían de los siguientes servicios: pediatría
(35%), UCI (34%), cirugía (12%), medicina (6%), y otros (13%). Las cepas
de K. pneumoniae se aislaron de orinas (43%), sangre (16%),
broncoaspirados (13%), heridas (10%), catéteres (10%) y otras muestras
(4%). Los porcentajes de cepas productoras de BLEE sobre el total de cepas
fueron muy elevados: 64,9% en el caso de E. coli y 86,4% en el de
K. pneumoniae. En las UCI la frecuencia media de
K. pneumoniae
BLEE (+)
sobre el total de los aislamientos fue de 3,9%, destacando la gran
variabilidad entre centros (0%-64,7%).
El tubo digestivo es un importante
reservorio de estos microorganismos, constituyendo un nicho ecológico
ideal para la transmisión de resistencia interespecie. De hecho, en un
brote más del 40% de los pacientes ingresados en la unidad afectada
pueden sufrir colonización fecal. Gran parte de los pacientes ingresados
en UCI en quienes se detecta colonización por cepas BLEE (+) son
portadores de otros microorganismos multirresistentes, como cepas de
Enterococcus resistentes a vancomicina (ERV) [21]. Otros reservorios
endógenos de interés son: la orofaringe y las heridas colonizadas. Los
principales vectores de la infección son las manos de los propios
profesionales sanitarios [22]. Hay otros muchos elementos implicados como:
los termómetros, los geles empleados en ecografía, las sondas de
oxigenoterapia, el jabón líquido y las uñas postizas del personal [23].
3. Implicaciones
clínicas |
¿Qué infecciones producen? ¿Su
aislamiento es sinónimo de infección?
Las formas clínicas dependen del contexto
epidemiológico en que se produce cada infección. Fuera de las UCI y en los
casos esporádicos tanto intra como extrahospitalarios, producen
fundamentalmente infecciones urinarias y de las heridas quirúrgicas. Los
brotes en UCI frecuentemente consisten en infecciones graves, relacionadas
con catéteres vasculares y del tracto respiratorio.
Hasta un 60% de los pacientes en UCI en
quienes se aíslan cepas productoras de BLEE son meros portadores rectales
de dichos microorganismos. El resto padecerán infecciones reales. En el
contexto clínico de una infección grave, el aislamiento de estas bacterias
en muestras válidas (sangre, esputo, orina) suele ser suficiente para
hacer el diagnóstico etiológico. Más problemático resulta el aislamiento
de un microorganismo BLEE (+) en una herida, por ejemplo en una úlcera por
presión, sin que haya signos aparentes de infección intra o perilesional y
donde puede ser un mero contaminante. En estos casos, la situación del
paciente, por ejemplo, la existencia o no de fiebre o de otros datos que
sugieran infección guían la decisión de instaurar o no antibioticoterapia
sistémica.
La mortalidad varía dependiendo del tipo de
infección, de la situación previa del paciente, de la idoneidad y la
precocidad del tratamiento instaurado, etc. Pero, en general, los
pacientes con infecciones graves por una cepa BLEE tratados con
antimicrobianos frente a los que posee resistencia de alto nivel, tienen
mal pronóstico, con una mortalidad elevada, superior al 30% y siendo en
algunas series hasta del 100%. Aunque algunos estudios [9] no encuentran
que la infección por estas cepas tenga un especial mal pronóstico, suelen
ser series de pacientes tratados correctamente y de forma temprana.
¿Cuándo sospechar que un aislamiento es
productor de BLEE? ¿Cómo confirmarlo?
Existen diferencias
cuantitativas en la actividad hidrolítica de determinadas BLEE sobre los
sustratos. Esto hace que determinadas cepas productoras de BLEE puedan
parecer sensibles a los oximino ß-lactámicos, siendo en realidad
resistentes. No es infrecuente que preliminarmente se informe un
aislamiento de una enterobacteria como sensible a cefalosporinas de
tercera generación y aztreonam y que posteriormente, por pruebas
adicionales o ante un fracaso clínico, se constate que se trata de una
cepa BLEE (+) [24]. Estos falsos negativos iniciales se han comunicado con
cierta frecuencia. Por eso ante el aislamiento de una cepa de un Gram
negativo con unas CMI de cefalosporinas de tercera generación elevadas con
respecto a lo esperado para dicha cepa en ausencia de BLEE, o ante el
hallazgo de multirresistencia en las pruebas de sensibilidad, es
prioritario descartar la presencia de BLEE. En concreto, el National
Commitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) recomienda
la investigación sistemática de la producción de BLEE en cualquier
aislamiento de Klebsiella o E. coli cuyas CMI de aztreonam,
ceftazidima, ceftriaxona o cefotaxima sea superior a 2 microgramos/mL
[25].
Existen varios métodos microbiológicos,
basados en la utilización de inhibidores de betalactamasas, siendo los más
habituales:
-
Técnica de la doble
difusión con discos: se basa en la sinergia de doble disco de Legrand y
col. Se utiliza una placa de agar Mueller-Hinton inoculada con una
suspensión bacteriana sobre la que se colocan discos de cefotaxima,
ceftazidima, cefuroxima y aztreonam a determinada distancia (30 mm o 20
mm si se desea aumentar la sensibilidad) de los discos de ácido
clavulánico. Si aparece una ampliación del halo de inhibición en alguno
de los antimicrobianos se considera que existe BLEE.
-
Técnica de E-test: se
emplean tiras de papel impregnadas con antibióticos. Una mitad contiene
ceftazidima en concentración decreciente y la otra mitad ceftazidima/ácido
clavulánico también en concentración decreciente. La limitación obvia es
la existencia de una BLEE con poca actividad frente a ceftazidima (como
es el caso de las CTX-M). Se considera positiva la sinergia con el ácido
clavulánico cuando al añadir éste la CMI de ceftazidima disminuye en dos
o más diluciones.
-
Técnica de la sinergia
con inhibidores de betalactamasas: consiste en la determinación de la
CMI por macro o microdilución de cefalosporinas de tercera generación,
con y sin inhibidor de ß-lactamasas. Conviene realizarla con más de un
antibiótico. La existencia de BLEE queda confirmada ante la reducción de
la CMI en tres diluciones (ocho veces) en presencia de ácido clavulánico.
Las pruebas fenotípicas cuentan con
limitaciones que conviene tener en cuenta. La hiperproducción de algunas
betalactamasas por ciertos microorganismos puede llevar a errores de
identificación al poseer fenotipos de resistencia similares a los que
determinan las BLEE. Por ejemplo, la hiperproducción de: ß-lactamasas
cromosómicas por E. coli, Proteus spp., Yersinia enterocolitica,
Kluyvera
spp. y Citrobacter diversus; de ß-lactamasa K1 por K.
oxytoca; de SHV-1 por K. pneumoniae; o de ß-lactamasa L2
por Stenotrophomonas maltophilia, pueden llevar a pensar
erróneamente en la presencia de BLEE.
Conviene tener en cuenta que no en todos
los centros se detectan BLEE, por diferentes motivos.
5. Caracterización
epidemiológica |
¿Cómo saber si estamos ante un brote?
Las técnicas moleculares nos han permitido
saber que los brotes son epidemiológicamente complejos, pudiéndose tratar
de la proliferación clonal de una cepa productora de una única BLEE, pero
también diseminarse diversas BLEE en el mismo brote, por la proliferación
clonal de varias cepas con distintas BLEES o por la existencia de
diferentes plásmidos entre los miembros de una misma cepa. Adicionalmente,
microorganismos no relacionados genotípicamente pueden producir la misma
BLEE mediante transferencia plasmídica. Y la misma BLEE puede ser mediada
por plásmidos distintos. La capacidad de propagación de las BLEE es
extraordinaria, y de hecho se ha comprobado la transmisión interhospitalaria, interurbana e incluso entre países. De lo que se deduce
que toda precaución para controlar este fenómeno es poca.
Disponemos de varios métodos fenotípicos y
genotípicos (moleculares) para confirmar la existencia de BLEE,
identificarlas y llevar a cabo la investigación epidemiológica necesaria
para poder saber si los aislamientos son clonales (es decir, si proceden
de un precursor común) o no. Entre los fenotípicos destacan: biotipado,
antibiotipado y serotipado. Entre los genotípicos, contamos con: perfiles
plasmídicos, electroforesis en gel de campos pulsados (PFGE),
ribotipificación y otros métodos basados en la reacción en cadena de la
polimerasa (PCR). El análisis de restricción de un fragmento amplificado
del ADN ribosómico (PCR-RFLP) y la amplificación polimorfa del ADN (AFLP,
Amplified Fragment Length Polymorphism) parecen resultar de especial
utilidad en este contexto.
¿Cómo tratar una infección por los
microorganismos productores de BLEE?
Las cepas productoras de BLEE son
multirresistentes. Presentan resistencia a todos los betalactámicos,
excepto, a priori, a las 7-α-metoxi-cefalosporinas o cefamicinas y
a los carbapenémicos. Además, los plásmidos que codifican esta resistencia
portan genes de resistencia a otros antibióticos, como cotrimoxazol,
aminoglucósidos y tetraciclinas, y el fenómeno de la resistencia cruzada es
muy frecuente. Estas cepas son también resistentes a las fluorquinolonas
con mayor frecuencia que otras cepas no productoras de BLEE. El
tratamiento de estas infecciones entraña por tanto una dificultad notable.
Se producen fracasos terapéuticos en
pacientes tratados con cefalosporinas de tercera generación de quienes se
habían aislado microorganismos con BLEE aunque con un patrón in vitro
de sensibilidad intermedia, e incluso otros completamente sensibles a
dichos antimicrobianos. La tasa de fallos en este contexto puede ser mayor
del 50% [26]. Este comportamiento se ha puesto en relación con el efecto
inóculo, en virtud del cual las CMI de los antimicrobianos pueden aumentar
de 10 a 100 veces por el simple hecho de que la carga bacteriana sea
grande [27]. Este fenómeno también se ha observado con las cefalosporinas
de cuarta generación, a pesar de ser estos compuestos estructuralmente más
estables frente a la hidrólisis. Una vez confirmada la producción de BLEE,
e independientemente de de las CMI in vitro determinadas, la cepa
en cuestión será considerada como resistente a todos los betalactámicos,
excepto, en principio, a los carbapenémicos, las cefamicinas y las
combinaciones ß–lactámico/inhibidor de ß-lactamasa con las necesarias
reservas respecto a los dos últimos, como veremos. Esta recomendación es
válida para las cepas de K. pneumoniae y E. coli, pero
parece prudente hacerla extensiva a cualquier microorganismo productor de
BLEE, al menos hasta tener evidencia que no justifique dicho consejo.
Las cefalosporinas de cuarta generación (cefepima,
cefpiroma) mantienen buena actividad frente a ciertas cepas productoras de
BLEE, sobre todo del tipo SHV. De hecho, según algunas comunicaciones,
entre el 95% y el 100% de los aislamientos BLEE (+) son sensibles in
vitro [28-30]. Sin embargo, como se ha adelantado, son bastante
sensibles al efecto inóculo, que es dependiente de dosis, por lo que su
uso en primera línea en infecciones graves no se recomienda si puede
emplearse un carbapenémico. Pueden considerarse en infecciones leves. En
cualquier caso, de usarse en una infección grave, deberían emplearse a
altas dosis y probablemente en combinación con otro antimicrobiano.
Las cefamicinas (cefoxitina, cefotetan,
cefamandol) no se recomiendan, entre otros motivos por el riesgo de
desarrollo de resistencia durante el tratamiento, merced a la modificación
de las porinas que condiciona una disminución en la permeabilidad. Otro
preocupante mecanismo de resistencia a cefamicinas es el debido a las ß-lactamasas
Amp-C. Dado que existen cepas ESBL (+) que además poseen dicha resistencia
de tipo AmpC, las cefamicinas no deben ser una primera opción en
infecciones graves.
Piperacilina/tazobactam, como las
cefalosporinas de cuarta generación, es un excelente antimicrobiano, pero
el porcentaje de cepas BLEE (+) con resistencia in vitro es
superior al 50% en algunos trabajos [31]. Por ejemplo, en el estudio
SENTRY, el 80% de los Enterobacter spp. resistentes a ceftazidima
eran resistentes a piperacilina/tazobactam [22]. Una sobreproducción de ß-lactamasa
puede superar la capacidad inactivadora del inhibidor. Además su
sensibilidad al efecto inóculo, si bien menor que la de las cefalosporinas
de tercera y cuarta generación, es mayor que en el caso de los
carbapenémicos [32]. En términos farmacocinéticos-farmacodinámicos, y en
este contexto en concreto, la asociación ß–lactámico/inhibidor de ß–lactamasa
parece incluso ser menos eficiente que cefepima al ser menos probable
alcanzar el objetivo del tiempo óptimo en que la concentración sérica se
mantiene por encima de la CMI con las dosis terapéuticas habituales [33].
Por último, se han comunicado tasas importantes de fracasos terapéuticos
[34], por lo que no debe considerarse como tratamiento de primera línea en
infecciones graves por estos microorganismos. Tampoco resultan de primera
elección el resto de asociaciones de ß-lactámicos/inhibidores de ß-lactamasas
que actualmente utilizamos rutinariamente en infecciones graves. Se está
investigando mediante estudios de letalidad la utilidad de otras
combinaciones, como la de cefepima o cefpiroma con sulbactam con la que
algunos autores han encontrado un efecto bactericida mantenido a las 24
horas [35], o la de ceftazidima con sulbactam con la que podría existir un
efecto inhibidor post- ß-lactamasa (PLIE en inglés) en cepas BLEE (+) de
mayor duración que el efecto postantibiótico (PAE) [36]. De cualquier
modo, toda esta información debe ser tomada con precaución y no tiene una
traducción clínica práctica por el momento.
Otros antimicrobianos, como las
fluorquinolonas o los aminoglucósidos, podrían resultar eficaces, pero la
mencionada multirresistencia es un fenómeno frecuente [22, 37]. La
resistencia a antibióticos no β-lactámicos es significativamente más
frecuente en cepas de E. coli productoras de BLEE que en no
productoras [29].
Hoy por hoy, y hasta no disponer de mayor
experiencia clínica procedente de ensayos aleatorizados, el tratamiento de
elección de las infecciones graves por bacterias Gram negativas
productoras de BLEE son los carbapenémicos [38], que son altamente
estables a la hidrólisis por β–lactamasas y que parecen ser los únicos
capaces de mantener la actividad bactericida durante veinticuatro horas
frente a altos inóculos de cepas BLEE (+) [39, 40]. Parece que
determinadas combinaciones, como la de meropenem y gatifloxacino tienen un
efecto sinérgico [41]. Las características farmacológicas y las
peculiaridades de los carbapenémicos en el contexto de la UCI, son
ampliamente tratadas en otros módulos de este curso. Se han descrito
mecanismos de resistencia por carbapenemasas mediadas por plásmidos,
metalo-β-lactamasas y proteasas de espectro extendido y, aunque de
momento son infrecuentes, su evolución es impredecible. También es
posible la resistencia debida a alteraciones en las porinas.
El uso de los carbapenémicos en la práctica
clínica debe ser especialmente juicioso, primero porque constituye casi la
única terapia eficaz frente a las BLEE y segundo porque su uso
indiscriminado puede inducir la aparición de cepas de bacilos
gramnegativos no fermentadores (Acinetobacter spp., S.
maltophilia y Pseudomonas spp.) multirresistentes [42]. Los
nuevos carbapenémicos, como ertapenem o doripenem parecen tener una
excelente actividad [43] aportando en algún caso mejoras farmacocinéticas,
aunque es pronto para saber si las ventajas que ofrecen son clínicamente
significativas.
El tratamiento alternativo debe
individualizarse en función de los datos microbiológicos y la gravedad de
la infección. Ante un paciente con una infección grave por un
microorganismo productor de BLEE que no pueda ser tratado, por diversos
motivos (intolerancia, cepa resistente, etc.), con un carbapenémico, debe
considerarse una combinación de dos o más antimicrobianos, en función de
las pruebas de sensibilidad. Sin embargo, carecemos de la necesaria
evidencia clínica para realizar recomendaciones concretas en estos casos, y
los resultados publicados sobre la eficacia microbiológica de las
combinaciones son también escasos y, generalmente, con un número reducido
de cepas, poco alentadores y hasta contradictorios a veces. Por ejemplo,
aunque algún trabajo encuentra sinergia in vitro en un porcentaje
variable de las cepas BLEE (+) cuando son tratadas con diversas
asociaciones, como gatifloxacino con cefepima [27], o como piperacilina o
cefotaxima o ceftazidima con ampicilina/sulbactam [44], dicho porcentaje
suele ser pequeño. Lo cierto es que en la mayoría de los estudios no se
aprecia efecto sinérgico prolongado con ninguna de las combinaciones
ensayadas.
A la vista de la limitación terapéutica es
necesario seguir investigando la utilidad de las posibles asociaciones
farmacológicas en esta indicación, así como el desarrollo de nuevos
antimicrobianos.
¿Cuáles son las medidas a adoptar tras
el aislamiento de un microorganismo productor de BLEE en la UCI? ¿Cómo
prevenir la selección de BLEE?
Entre las medidas de prevención de los
brotes han resultado eficaces: la restricción del uso de cefalosporinas de
tercera generación [45, 46], la aplicación de medidas de barrera
(aislamiento cutáneo) ante la detección de una colonización o infección
[47], y la educación continua del personal sanitario en materia preventiva
[48]. Conviene insistir hasta la saciedad en la trascendencia del adecuado
lavado de las manos como medida eficaz para disminuir la transmisión
horizontal. El uso de determinados desinfectantes como medida
complementaria al lavado simple puede ser útil para reducir la transmisión
[49]. La descontaminación intestinal es una medida cuestionada, ya que
puede seleccionar otros microorganismos multirresistentes.
Se ha escrito mucho sobre las “políticas de
antibióticos”, y en concreto sobre las estrategias de rotación periódica
de antimicrobianos y de retirada temporal de un antibiótico o de una
familia de antibióticos, con resultados de adhesión y de eficacia dispares
[50-54]. La instauración de protocolos de rotación puede lograr que la
prescripción de antimicrobianos sea heterogénea en el tiempo [55] y aunque
seguimos teniendo la incertidumbre de que esta medida sea realmente
relevante a la hora de prevenir la aparición de cepas multirresistentes,
diversos estudios aportan evidencia a favor. Así, varios trabajos han
encontrado una disminución en el aislamiento de microorganismos
resistentes coincidiendo con un cambio en la prescripción empírica frente
a Gram negativos, por ejemplo pautándose fluorquinolonas en lugar de
ceftazidima en pacientes con neumonía nosocomial [39, 56]; en alguno
incluso se ha observado un impacto en la mortalidad [57]. Sin embargo,
queda por aclarar si estas medidas pueden determinar la aparición de
resistencias en otros microorganismos, de tal manera que el supuesto
efecto beneficioso pudiera verse contrabalanceado.
La estrategia global de control, vigilancia
y tratamiento de la infección nosocomial será por definición
multidisciplinar, teniendo el intensivista un papel primordial en todas
las fases del proceso (conocimiento de la información, participación en
los comités específicos, elaboración de los diversos protocolos y normas,
incentivación del personal de UCI, etc.) [58].
Las medidas de vigilancia epidemiológica
activa rutinarias, mediante la toma de muestras fecales en los pacientes
ingresados, son eficaces para detectar precozmente no solo las cepas BLEE
(+), sino también otros microorganismos multirresistentes. Ya se comentó
la frecuente colonización concomitante por bacterias BLEE (+) y ERV [14].
Sin embargo, no está claro si esta vigilancia activa realmente tiene un
impacto significativo en la reducción de la transmisión y de las tasas de
morbi-mortalidad.
Una vez detectada la colonización y/o
infección por cepas productoras de BLEE, deben seguirse escrupulosamente
las medidas de aislamiento y de descontaminación ambiental. Así mismo,
debe estudiarse del patrón de uso de antimicrobianos en el área afectada,
sobre todo si los datos de las pruebas moleculares indican el carácter
policlonal del brote en cuestión.
Los sistemas de vigilancia específicos son
laboriosos, pero una vez implantados son de gran utilidad. Hace casi una
década, el Grupo de Trabajo de Enfermedades Infecciosas de la Sociedad
Española de Medicina Intensiva y Unidades Coronarias
(GTEI-SEMICYUC) puso en marcha el programa informatizado ENVIN-UCI
[59] con el propósito de controlar las principales infecciones que surgen
en las UCI: neumonía asociada a ventilación mecánica, infecciones
urinarias y bacteriemias. Recientemente, se ha propuesto una versión
simplificada, que permite la disminución de la carga de trabajo y que el
sistema se aplique de forma continua, ofreciendo información en tiempo
real, lo que parece de especial interés cuando estamos ante un brote. Dos
de los marcadores de resistencia empleados por el estudio ENVIN son enterobacterias resistentes
a cefalosporinas de tercera generación (E. coli resistente a
cefotaxima y Enterobacter spp. resistente a ceftazidima), que en
parte pudiera deberse a la producción de BLEE, pero también a otros
mecanismos. El estudio correspondiente a 2001 encuentra que un 12% de las
cepas de E. coli procedentes de pacientes con infecciones graves
(fundamentalmente neumonías asociadas a ventilación mecánica y
bacteriemias secundarias) fueron resistentes a cefotaxima [59]. Esta cifra
se ha incrementado respecto al informe de 2000 [60]. La información
procedente de los sucesivos estudios de este programa y de otros
proyectos, como el euopeo ICU-HELICS Project o el NosoMed, uno de
cuyos principales objetivos es la instauración de un protocolo común de
vigilancia de la infección nosocomial en UCI [61-63], será fundamental
para conocer la evolución temporal de las tasas de incidencia de los
bacilos Gram negativos multirresistentes en UCI, si bien, de momento, no
se recogen específicamente los datos sobre cepas productoras de BLEE.
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