1. Inflamación y coagulación

2. Trombosis y hemorragia

3. Anemización. Papel de las transfusiones y la eritropoyetina

4. Conclusiones

5. Bibliografía

La sepsis tiene una fisiopatología compleja y no totalmente elucidada, en la que están involucradas la respuesta inflamatoria, las alteraciones de la hemostasia y la disfunción endotelial [1].

Un entendimiento fisiopatológico más global de esta entidad clínica sería aquel que considera una respuesta del huésped que incluye la activación de la respuesta inflamatoria, la activación de la cascada de la coagulación y la inhibición de los mecanismos fibrinolíticos. Esta respuesta incluye una compleja interacción entre la respuesta inflamatoria y la de la coagulación que conduce a una disfunción endotelial generalizada.

Parece suficientemente demostrada la prevalencia de cifras elevadas de los marcadores pro-inflamatorios en los pacientes de riesgo ingresados en las UCIs, siendo éstos útiles tanto en la detección precoz de procesos inflamatorios e infecciosos como en la predicción del riesgo de complicaciones y/o mortalidad [2].

El endotelio vascular, en condiciones normales, regula la formación del coágulo y su lisis. Sus funciones pueden estar alteradas por la exposición a agentes infecciosos o a mediadores inflamatorios como la endotoxina bacteriana, los componentes del complemento, la interleucina (IL) IL-1, el factor de necrosis tumoral (FNT) o las proteasas granulocitarias [3].

El endotelio lesionado o estimulado manifiesta funciones procoagulantes: puede expresar factor tisular (FT), disminuir la trombomodulina, liberar el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI), liberar factor activador de las plaquetas, endotelina y factor von Willebrand, así como disminuir la síntesis de óxido nítrico [4]. La exposición del subendotelio a la sangre produce adhesión y agregación plaquetaria, así como la puesta en marcha de los mecanismos de la coagulación. La endotoxina incrementa la adhesión de granulocitos y monocitos al endotelio capilar y causa una lesión endotelial difusa, mediada por IL-1 y FNT [5] .

El FT es una glucoproteína de membrana perteneciente a la familia de los receptores de las citocinas (como los del interferon alfa y gamma), presente en la membrana plasmática de diversos tipos celulares (adventicia de vasos sanguíneos, piel, tejido nervioso, glomérulo renal, líquido amniótico...), que activa el inicio de la cascada de las serinproteasas del proceso de la coagulación [5].

El FT no se expresa normalmente en la pared vascular, a excepción de una expresión moderada en la adventicia [6]; sin embargo, tanto en los monocitos como en las propias células endoteliales puede ser inducida por la exposición a endotoxinas bacterianas, ésteres de forbol, lectinas, factores de crecimiento y mediadores celulares de la respuesta inmunológica (linfocitos T) [7]; no obstante, para ser inductor de la coagulación precisa de una remodelación de la bicapa lipídica de la membrana plasmática [8], y es que en presencia de fosfolípidos aumenta espectacularmente su afinidad por el FVII activado.

Sin embargo, con la excepción de la meningococemia grave [9], se ha comprobado que es difícil demostrar la expresión “in vivo” de FT en los monocitos de pacientes sépticos o de animales de experimentación expuestos sistemáticamente a microorganismos.

En resumen, podríamos afirmar que se han acumulado pruebas indicativas de que en la relación entre inflamación y activación de la coagulación podrían estar implicados mecanismos más complejos [10]. Las células endoteliales responden a las citocinas expresadas y liberadas por los leucocitos activados, pero ellas a su vez también pueden liberar citocinas (Figura 1). Además, las células endoteliales son capaces de expresar moléculas de adhesión y factores de crecimiento, que no sólo promueven aún más la respuesta inflamatoria, sino que también pueden afectar a la respuesta de la coagulación.

Es interesante señalar que ambos sistemas, inflamación y coagulación, interactúan, pudiendo la coagulación modular la respuesta inflamatoria [11]. Esta compleja interrelación entre los dos sistemas es importante en muchos estados de enfermedad, entre ellos el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, que pueden dar lugar a disfunción orgánica y mortalidad en la sepsis.

Tras la agresión se desencadena una serie de respuestas orgánicas programadas que tienden a limitar el cuadro inflamatorio. Los trastornos del sistema de la coagulación son consecuencia de la causa desencadenante, y sea por la gravedad o duración de la agresión, o por las específicas condiciones del paciente, no se limita al punto lesionado y da lugar a unos cuadros clínicos que son consecuencia del desequilibrio de la hemostasia normal y que tienen su máxima expresión en forma de trombosis y/o hemorragias [12].

Las vías patogénicas asociadas a la coagulopatía en la sepsis son [11, 12]:

1. Generación de trombina mediada por FT, como respuesta inflamatoria, que conlleva formación y depósitos en la microcirculación.

2. Vías anticoagulantes disfuncionales, por inhibición progresiva de la anticoagulación endógena por consumo progresivo.

3. Bloqueo e inhibición de la fibrinolisis, inicialmente eficaz

4. Disfunción plaquetaria por diversos mecanismos.

Durante la infección grave, la activación esta mediada por el FT, que al expresarse en la superficie celular de las citocinas interactúa con el factor VII, tanto en su forma cimógena (FVII) como activada (FVIIa), poniendo en marcha la cascada de la coagulación, que conlleva la conversión de protrombina en trombina.

Como consecuencia de esta generación de trombina se activan las vías anticoagulantes fisiológicas, que operando desde el endotelio protegen la microvascularización del estrés hemostático e inflamatorio. La generación de trombina esta limitada por:

• La antitrombina (AT), que al unirse bloquea su acción proteolítica. Durante los procesos sépticos las concentraciones de AT son bajas debido al consumo, alteración de la síntesis y a la degradación por la elastasa procedente de los neutrófilos activados [13], influyendo en este descenso la reducción de la disponibilidad de glucosaminoglucanos a nivel de la superficie endotelial perturbada, ya que actúan de manera similar a la heparina, es decir como cofactor fisiológico de la AT [14].

• El sistema de la proteína C, que es trombina dependiente, formando un complejo al unirse a la trombomodulina (molécula asociada a la membrana de la célula endotelial), y que actúa, una vez activada y potenciada por el cofactor S, sobre la cascada de la coagulación decelerando al inactivar a los FVa y FVIIIa mediante escisión proteolítica [15]. Sin embargo, en la sepsis, además de niveles ya bajos, las citocinas proinflamatorias, TNF-alfa e IL-1, regulan a la baja la expresión de trombomodulina, disminuyendo por tanto su activación [16].

• El inhibidor de la vía del FT (TFPI), que existe asociado a las células endoteliales o unido a las lipoproteínas en el plasma. Es factor Xa dependiente y bloquea la acción del FT-VIIa al formar un complejo cuaternario (FT-VIIa-TFPI-Xa). Aunque su importancia no se ha conseguido demostrar en estudios clínicos, los efectos beneficiosos, demostrados en conejos y babuinos, e intuidos en voluntarios sanos [17], pueden ser debidos a su efecto atenuante de la generación de IL-6 y a su capacidad para unirse a la endotoxina e interferir con su interacción con las CD14, es decir en la producción de un bloqueo de la vía procoagulante desencadenada por la endotoxina [18].

• La prostaciclina, que es trombina dependiente y que disminuye la agregación plaquetaria por disminución de la unión fibrinógeno-plaquetas al producir un descenso en la expresión den la superficie plaquetar de la glicoproteina IIb/IIIa.

En la modulación de la activación de la coagulación como respuesta a la agresión, además de los anticoagulantes fisiológicos, interviene el sistema fibrinolítico, que es un elemento clave de la patogenia del depósito de fibrina durante la inflamación grave.

Los principales activadores e inhibidores de la fibrinolisis son sintetizados y almacenados por las células endoteliales. Aunque la respuesta inicial en la bacteriemia y en la endotoxemia es un aumento de la activación fibrinolítica, mediada por la liberación casi inmediata de activadores del plasminógeno tisular, t-PA, que se acompaña de una elevación de los complejos plasmina-α-2antiplasmina en plasma, su duración es corta y rápidamente es suprimida por un aumento mantenido del principal inhibidor de la fibrinolisis, el inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1), al estar agotada la liberación de t-PA [19]. Es decir, que se produce una inhibición de la fibrinolisis, que es inicialmente eficaz [12].

Por último, como hemos señalado, dentro de las vías patogénicas asociadas a la coagulopatía en la sepsis está la disfunción plaquetaria, tanto en recuento total como en función. Así, en el paciente crítico de origen séptico, se objetivan variaciones en los recuentos plaquetarios, que presentan un patrón bifásico que difiere en los supervivientes y en los no supervivientes, encontrando que la trombocitopenia tardía es más predictiva de muerte que la precoz [20].

Las plaquetas pueden estar afectadas además de por el propio proceso séptico (que asocia fallo renal y hepático) por la propia terapéutica, sangrado concomitante, etc., y así se produce una variabilidad de la adhesividad y agregabilidad por cambios en sus receptores de membrana por degranulación (alfa y beta) secundaria a PDF tardíos (D y E) [12]. El descenso en el número de plaquetas se produce tanto por hemofagocitosis (destrucción de células hematopoyéticas por monocitos y macrófagos) como por destrucción en el espacio microvascular y su secuestro en diversos órganos (hígado, pulmón, intestino), a lo que habría que sumar el que resulta de la formación de agregados plaquetarios por aumento en la superficie plaquetaria de moléculas de adhesión, que facilitan su unión al fibrinógeno y a la trombospondina [12].

La anemia asociada a enfermedad crítica se define como la anemia del paciente críticamente enfermo que no puede ser explicada por otras causas y que se caracteriza por una respuesta inadecuada a la eritropoyetina endógena en relación al grado de déficit de hemoglobina (Hb) presente [21]. Se considera el hallazgo de laboratorio más frecuente en las UCIs y se ha referido que a los tres días de su ingreso el 95% de los pacientes presentan cifras bajas de hemoglobina (menos de 12 y 13 g/dl de hemoglobina para mujeres y hombres, respectivamente). Si pensamos en el paciente de UCI, cifras de 10 g/dl de hemoglobina o de hematocrito de 30 % no suelen “hacer saltar las alarmas” aunque Hebert y col. [22], empleando un criterio restrictivo, rebaja a 7 g/dl la cifra mínima de Hb o Hb óptima suficiente para que un paciente (sin compromiso coronario e ingresado en UCI) sea considerado como candidato a transfusión.

La anemia del paciente crítico es hematológicamente similar a la anemia de la enfermedad crónica en lo referente a que el paciente presenta disminución en las concentraciones séricas de hierro y en la capacidad total de ligazón al hierro, una baja razón hierro sérico / capacidad total de ligazón al hierro, y concentraciones normales o hasta elevadas de ferritina sérica. A pesar de la presencia de anemia, las concentraciones séricas de eritropoyetina están solo discretamente elevadas en el momento de su ingreso, sin objetivarse aumentos significativos en el recuento de reticulocitos circulantes.

La anemia del paciente crítico no está completamente entendida, pero el proceso puede ser parcialmente explicado por el efecto de las citocinas sobre la eritropoyetina. La maduración normal de las células eritroides en hematíes es regulada a través de la unión y activación de los receptores de la eritropoyetina por su hormona. La producción renal de la hormona eritropoyetina es estimulada en condiciones de hipoxia y suprimida como respuesta a las citocinas inflamatorias, lo que subsecuentemente afecta a la expresión de los genes de la eritropoyetina (figura 5). Las citocinas inflamatorias se asocian con una caída de la respuesta eritropoyética en los pacientes críticos. Además, las citocinas parecen inhibir la producción de hematíes directamente en la médula ósea y estimular las proteínas ligadas al hierro que secuestran a éste y limitan la producción de hematíes en los pacientes críticos [23]. La anemia del paciente crítico puede tener efectos deletéreos sobre las variables hemodinámicas y sobre el transporte de oxígeno.

Durante su estancia en la UCI un paciente tipo pierde más de 700 ml de sangre solo en pruebas de laboratorio [24]. Por otra parte se ha descrito que en un paciente crítico, sin hemorragia activa demostrable, la concentración de hemoglobina disminuye en más de 0,5 g/dl por día durante los primeros días de estancia. A partir del tercer día la hemoglobina puede mantenerse relativamente constante en los pacientes no sépticos, pero continúa disminuyendo en los pacientes sépticos así como en los pacientes con APACHE II elevado o con presencia de disfunción de órganos de origen séptico (Tabla I). Estas cifras no se relacionan con el balance hídrico, aunque si presentan una correlación estadísticamente significativa con el volumen de extracción, que es mayor en los pacientes sépticos [25]. Por otra parte, la hemorragia activa -como causa de anemización- no es infrecuente en UCI. Puede ser secundaria a sangrado gastrointestinal, procedimientos quirúrgicos, drenajes, etc. Se ha estimado que el 30 % de los pacientes críticos presentan hemorragia activa, requiriendo transfusión el 35 % de ellos.