2. 1. CAUSAS GENERALES Y SINTOMAS DE HIPONATREMIA
 
La hiponatremia es el más frecuente de los trastornos electrolíticos; no solo acompaña a numerosas enfermedades graves, sinó que por sí misma puede producir daño cerebral permanente, demencia y muerte. (5, 6) A pesar de que su detección es sencilla, todavía se dan muchos casos de hiponatremia grave no diagnosticada, por lo que la determinación seriada de la natremia (y los demás electrolitos) debería de ser un procedimiento rutinario en enfermos ingresados.
 
Existen dos mecanismos generales de producción de hiponatremia: ganancia neta de agua, manteniéndose el sodio total normal (o aumentado, si el agua aumenta más proporcionalmente), o pérdida de sodio corporal. Con frecuencia coexisten ambos mecanismos.
 
La ganancia neta de agua puede ocurrir en dos circunstancias:
 1) Aporte excesivo de agua, por ingesta o por aporte i.v. Esta causa de hiponatremia es rara en sujetos normales, ya que un riñón normal puede eliminar, si es necesario, hasta 15 l. de agua en 24 h.
  2) Alteración de los mecanismos de eliminación renal de agua.
  
La segunda causa es mucho más frecuente que la  primera, y consiste en la incapacidad del riñón para eliminar agua libre, o lo que es lo mismo, para producir una orina máximamente diluida.
 
La capacidad de generar agua libre, es decir, producir una orina con una osmolaridad menor que la del plasma, permite al organismo eliminar un exceso de agua sin apenas eliminar solutos, que aumentan por lo tanto su concentración plasmática, mientras que la capacidad de concentrar la orina por encima de la osmolaridad plasmática (producción de agua libre negativa) permite eliminar una sobrecarga de solutos sin eliminar una cantidad excesiva de agua, disminuyendo por lo tanto la concentración de solutos plasmáticos.
 
La capacidad de eliminar agua libre depende de tres factores (1): a) el mantenimiento de un filtrado glomerular adecuado, que garantizce un flujo suficiente a los segmentos sucesivos de la nefrona; b) el funcionamiento adecuado del segmento dilusivo de la nefrona  (la porción ascendente gruesa del asa de Henle), donde se reabsorbe activamente cloro (y sodio pasivamente), pero no agua por ser un segmento impermeable al agua; la consecuencia es que la osmolaridad del filtrado disminuye progresivamente hasta alcanzar valores tan bajos como 40 mOsm/l.; c) la capacidad de disminuir o suprimir la secreción hipofisaria de hormona antidiurética (AVP), lo que permitirá reabsorber menos agua en el túbulo distal y colector, y por lo tanto eliminar un gran volumen de orina diluida.
 
En consecuencia, la capacidad de generar agua libre está alterada en las siguientes circunstancias (2, 5): 
 
1) Descenso del filtrado glomerular, por insuficencia renal orgánica (destrucción de glomérulos), o por descenso del flujo renal, p.e. en la insuficiencia cardiaca con bajo gasto, o en situaciones de descenso del volumen plasmático eficaz, como en la cirrosis hepática.
 
2) Pérdida de la capacidad tubular para diluir máximamente la orina, por insuficiencia renal; en la insuficiencia renal avanzada se pierde la capacidad tanto de concentrar como de diluir la orina (isostenuria), y la osmolaridad urinaria es fija, de alrededor de 300 mOsm/l.; en este caso, la diuresis depende exclusivamente de la carga osmótica que haya que eliminar, procedente del metabolismo y muy influenciada por la dieta, y por definición no existe capacidad de generar agua libre. En estos enfermos, tanto un exceso moderado de administración de agua, como una carga osmótica escasa, condicionan una diuresis  escasa, y por lo tanto hay tendencia a la retención de agua y a la hiponatremia por dilución. Por otra parte, una ingesta baja en solutos, aún con función renal normal, limita también la diuresis. La cantidad normal de solutos que se eliminan por la orina es de 600-1.000 mOsm/dia; si se consume una dieta hipocalórica que produzca únicamente 300 mOsm/dia, aún diluyendo maximamente la orina hasta 40 mOsm/l, la diuresis queda limitada a 300/40 = 7.5 l; si se ingiere una cantidad de agua superior a ésta, inevitablemente hay retención de agua e hiponatremia ("síndrome de los bebedores de cerveza"), lo que se acentúa si además está reducida la capacidad de dilución máxima de la orina, ya que en este caso la diuresis será menor.
 
3) Incapacidad para suprimir adecuadamente la secreción hipofisaria de AVP. El nivel plasmático de AVP está regulado en principio por la tonicidad plasmática, que constituye el estímulo osmótico. En condiciones normales, un descenso de la osmolaridad eficaz (tonicidad) por debajo de 285 mOsm/l inhibe por completo la liberación hipofisaria de AVP. Sin embargo, otros estímulos no osmóticos u otras circunstancias pueden provocar una falta de inhibición de AVP:  a) hipovolemia, que a través del estímulo de los baroreceptores, es el estímulo más potente para la liberación de AVP, aún en presencia de hipoosmolaridad plasmática;  b) aumento de  liberación hipofisaria de AVP, no en respuesta a hipovolemia ni a otros estímulos fisiológicos, sino por causas patológicas;  en este caso se produce también retención de agua e hiponatremia por dilución.
 
La pérdida de sodio corporal puede ocurrir por vias renales o extrarenales. En principio los líquidos corporales tienen una concentración de sodio igual o menor que la del plasma; por lo tanto, su pérdida no produce inicialmente hiponatremia;  sólo la pérdida de un líquido corporal con un contenido en sodio superior a  145 mEq/l., lo que no es frecuente, podría originar directamente hiponatremia. Sin embargo, si se pierde un líquido isosódico con respecto al plasma, o hiposódico con un contenido medio de sodio (p.e. 60-70 mEq/l), y posteriormente se bebe líquidos sin sodio, o se administran líquidos i.v. sin sodio (p.e. dextrosa), o existe alguno de los trastornos señalados que aumentan la retención de agua, se produce hiponatremia. En estas circunstancias el riñón tendería a eliminar el agua sobrante a base de producir una orina máximamente diluida; si esta capacidad está disminuida, o persiste la hipovolemia y por lo tanto la secreción aumentada de AVP, se mantendrá la hiponatremia.
 
En resumen, la hiponatremia se debe siempre a un exceso de agua, absoluta o relativa (o ambas) con respecto al sodio. Con frecuencia hay una disminución de la capacidad para eliminar agua libre, o lo que es lo mismo, existe un defecto en la capacidad del riñón para generar una orina máximamente diluida, bien por alteración intrínseca renal o por exceso de AVP.
 
Se puede afirmar que la hiponatremia sólo se desarrolla si el paciente tiene acceso al agua o se le administra agua (o líquidos hipotónicos), ya que en definitiva la hiponatremia se produce por una retención de agua, que puede ser adecuada, cuando se trata de preservar la volemia, o inadecuada.
 
Si ocurre una pérdida real de sodio, la hiponatremia es habitualmente más severa, pero se debe recordar que puede haber hiponatremia importantes con una cantidad total de sodio aumentada.
 
Si en el plasma no hay otro soluto en cantidad anormal (glucosa, urea, manitol), la hiponatremia se asocia siempre a hipoosmolaridad e hipotonicidad, que inicialmente es extracelular (plasma y líquido intersticial). Esto establece un gradiente osmótico extra/intracelular, lo que condiciona un trasvase de agua del compartimento extracelular al intracelular, en principio hasta que se equilibran las osmolaridades extra e intracelulares. Este es un hecho fundamental, ya que aparte de agravar la hipovolemia si la había, condiciona un edema celular. El edema cerebral constituye la base de los síntomas y signos neurológicos de la hiponatremia, que suelen comenzar cuando la natremia es inferior a 125 mEq/l., y que consisten en cefalea, debilidad, disminución de reflejos tendinosos, náusea, vómito, letargia, convulsiones, coma y muerte.  Si el enfermo sobrevive, puede aparecer demencia y otras secuelas neurológicas graves permanentes (5). 

Recientemente se ha descrito un síndrome de diabetes mellitus e insípida combinadas tras episodios de hiponatremia severa no tratada (7).

2. 2. CAUSAS CLINICAS DE HIPONATREMIA
 
Cuando se detecta analíticamente hiponatremia, es aconsejable valorar la osmolaridad plasmática (en principio midiéndola directamente), lo que permite clasificar las hiponatremias en los siguientes grupos:

2. 2. 1. Hiponatremia iso-osmolar, con sodio total y agua total normales.
 
1 ) Falsa hiponatremia iso-osmolar (pseudohiponatremia o hiponatremia ficticia): Se debe a un error de laboratorio, cuando en el plasma hay un aumento de lípidos o proteinas (p.e.mieloma o macroglobulinemia). y se utiliza el fotómetro de llama para analizar el sodio. Con los métodos actuales de potenciometría directa no se produce este error (8).
 
2) Hiponatremia iso-osmolar real: La infusión de soluciones isotónicas sin sodio, p.e. dextrano en glucosa, no altera la osmolaridad, pero produce hiponatremia (real) por dilución. Como el dextrano permanece en el espacio vascular hasta que se elimine por el riñón, ya que no atraviesa la pared capilar ni se metaboliza en cantidad significativa, la tonicidad plasmática no se altera. Esta situación es asintomática, ya que los síntomas de la hiponatremia dependen, más que de ella misma, de la hipotonicidad que produce cuando no hay otros solutos no permeantes acompañantes. Cuando se administra solución glucosada isotónica (5%), inicialmente se produce la misma situación, pero como la glucosa infundida se metaboliza, el agua acompañante queda libre, y puede descender la osmolaridad y la tonicidad plasmáticas. En consecuencia, se origina una situación similar a la que se describe más adelante como intoxicación acuosa, con hiponatremia hipoosmolar sintomática. Lo mismo puede ocurrir cuando se utilizan soluciones hipotónicas por otras vias, como p.e. la irrigación de la uretra con solución de glicina en la resección transuretral de la próstata, o la irrigación con glicina o sorbitol de la cavidad uterina en la ablación del endometrio por histeroscopia.
 
En las hiponatremias isoosmolares, tanto ficticia como real, puede existir una disparidad entre la osmolaridad medida, que es normal, y la calculada, que puede ser baja, ya que en el primer caso se utiliza en el cálculo una cifra de sodio falsamente baja, y en el segundo no se tienen en cuenta los solutos (dextrano, glicina, etc), que están produciendo la hiponatremia. Si el soluto es la glucosa, ambas osmolaridades coinciden, ya que la glucosa entra en la fórmula de la osmolaridad.

2. 2. 2. Hiponatremia hiperosmolar, con sodio total normal y agua plasmática aumentada o normal.
 
Se debe a la presencia en el plasma de substancias con actividad osmótica libres de sodio, como glucosa (de origen endógeno o exógeno) y sobre todo manitol o glicerol hipertónicos, empleados en el tratamiento del edema cerebral. El aumento de la osmolaridad extracelular efectiva, es decir, la hipertonicidad, atrae agua del espacio intracelular, lo que tiende a reducir la osmolaridad plasmática al mismo tiempo que se diluye el sodio plasmático.
 
Esta situación es asintomática en lo que se refiere al sodio, pero puede haber síntomas derivados de la hipertonicidad y la deshidratación celular, similares a los de la hipernatremia que se describen más adelante.
 
Si el soluto que  causa la hiperosmolaridad es la glucosa, la osmolaridad plasmática medida coincidirá con la calculada (con la diferencia  normal de 6-8 mOsm/l), pero si el soluto es manitol o glicerol, la calculada será más baja que la medida; por lo tanto, se aconseja medir directamente siempre que se pueda la osmolaridad plasmática.
 
Si en el plasma existe etanol, metanol, etilén-glicol o salicilatos, aumenta la osmolaridad plasmática, pero también la celular, ya que estas moléculas pequeñas atraviesan con rapidez las membranas celulares, y sus concentraciones extra e intracelulares tienden a equilibrarse. En consecuencia, hay hiperosmolaridad plasmática, pero ésta es ineficaz; es decir, hay hiperosmolaridad con isotonicidad y por lo tanto no hay trasvase de agua y la natremia no se altera. Lo que sí ocurrirá en estos casos en una diferencia apreciable entre la osmolaridad medida, que es alta, y la calculada, que es normal; esta disparidad ("gap osmolar") es un dato fundamental para diagnosticar estas situaciones.
 
Si la urea plasmática aumenta, el plasma será hiperosmolar, pero, como en el caso anterior, es isotónico, ya que la urea difunde libremente a través de las membranas celulares y su concentración intra y extracelular es la misma; por lo tanto, tampoco hay movimiento de agua y no hay hiponatremia. En este caso la osmolaridad calculada coincide con la medida, con la pequeña diferencia normal entre ellas de 6-8 mOsm/l.

2. 2. 3. Hiponatremia hipoosmolar.
 
Son las más frecuentes e importantes. Se deben a retención excesiva de agua, o a pérdida  de sodio y agua con reposición  de agua o líquidos hipotónicos.
 
En este grupo, la hiponatremia produce siempre un estado de hipoosmolaridad e hipotonicidad extracelular, lo que, como se ha indicado, condiciona un gradiente osmótico y por lo tanto trasvase de agua al interior de las células, produciéndose edema celular. El edema cerebral provoca los síntomas y signos señalados anteriormente (1, 5).
 
La hiponatremia aguda, con una rápida disminución del sodio plasmático, produce una sintomatología más severa a cualquier nivel de natremia que la hiponatremia crónica; es decir, reducciones modestas de la natremia pueden producir muchos síntomas y signos neurológicos cuando se desarrolla en poco tiempo, mientras que natremias tan bajas como 110 mEq/l. pueden dar pocos síntomas o ninguno si la hiponatremia se instaura en dias o semanas (1). Por razones poco claras, los síntomas neurológicos y las secuelas permanentes de la hiponatremia aguda son mas prominentes en mujeres jóvenes y en adolescentes de ambos sexos (5). 
 
Cuando se comprueba que la osmolaridad plasmática medida (o calculada, ya que en este caso coinciden) es baja, se aconseja valorar clínicamente el estado del volumen extracelular (9), especialmente el intravascular (volemia), y también el extravascular (líquido intersticial). La volemia se valora por la presión arterial, las presiones de llenado cardiacas (p.e. PVC) y los signos de perfusión tisular. La hipotensión arterial en presencia de presiones de llenado bajas y signos de hipoperfusión tisular, como frialdad, obnubilación y oliguria, indica la presencia de hipovolemia, absoluta o relativa. El líquido intersticial se valora por la presencia de edema o de signo del pliegue: el edema indica aumento del volumen intersticial; el signo del pliegue indica disminución del volumen intersticial, aunque este dato no es muy valorable, sobre todo en ancianos.
  
De acuerdo con el estado de la volemia, se pueden hacer los 3 subgrupos siguientes de hiponatremia hipo-osmolar:

2. 2. 3. 1. Hiponatremia hipoosmolar hipovolémica con disminución del sodio y del agua corporal totales (Sinónimos: deshidratación extracelular, deplección hidro-salina).
 
Se origina cuando se pierden líquidos con  sodio y se reponen parcialmente con líquidos hipotónicos (1).
 
Las pérdidas de agua y sodio pueden ocurrir por dos mecanismos:
 
Pérdidas renales: a) Diuréticos, especialmente los de asa (furosemida, ác. etacrínico, bumetanida) y los que actúan en el túbulo distal (tiazidas); éstos últimos suelen producir más hiponatremia que los de asa (10).
 b) Insuficiencia suprarrenal, especialmente el hipoaldosteronismo, pero también en el déficit de cortisol. c) Nefritis "pierde-sal", que habitualmente son nefritis intersticiales crónicas. d) Acidosis tubular renal proximal, en la que se pierde bicarbonato sódico por la orina.  e) Diuresis osmótica, por glucosa, cuerpos cetónicos, manitol, etc. f) Síndrome de Bartter, y g) Síndrome de pérdida cerebral de sal, que se asocia a lesiones estructurales del cerebro, y que probablemente se debe a una secreción anómala (excesiva) de péptido natriurético cerebral (1, 11).
 
Pérdidas extra-renales: a) Tracto digestivo: vómitos, aspiración gástrica, fístulas intestinales, diarrea. b) Piel: quemaduras extensas, y raramente sudor excesivo. c) Secuestro en el tercer espacio: peritonitis, pancreatitis, ileo.

Las consecuencias hemodinámicas de la deplección de agua y sal son la hipovolemia y la hipotensión. La hipovolemia  estimula la liberación de AVP , por un mecanismo no osmótico; si en estas circunstancias el enfermo bebe agua, lo que es frecuente porque la hipovolemia también estimula la sed, o se administran líquidos sin sodio (p.e. glucosa al 5%), se retiene agua y se produce hiponatremia, sin que en general se corrija por completo la volemia (ya que el agua extracelular se transfiere a las células), persistiendo por lo tanto los signos de hipovolemia; ésto justifica el término de deshidratación extracelular que recibe este síndrome. Por otro lado, al disminuir el filtrado glomerular a consecuencia de la hipotensión, aumenta la reabsorción proximal de sodio, y en consecuencia disminuye la cantidad de sodio que llega al segmento dilusivo del túbulo renal, con lo que no se puede diluir adecuadamente la orina, se retiene agua y se agrava la hiponatremia.
 
Cuando la  hipovolemia es grave , aparecen los signos característicos del shock hipovolémico: hipotensión, taquicardia, obnubilación, piel fria y sudorosa y oliguria. Suele haber signo del pliegue precoz y prominente, aunque este dato puede faltar. 
 
Aparte de la hiponatremia y la hipoosmolaridad plasmática (tanto medida como calculada), suele haber aumento de la urea, por el descenso del filtrado glomerular. Si no hay pérdidas hemáticas, el hematocrito aumenta, pero es un dato poco fiable. Si la función renal previa era normal, la orina es hipertónica con sodio bajo (<20 mEq/l), ya que se estimula la liberación de aldosterona por la hipotensión y el sodio se reabsorbe al máximo en la nefrona distal. Si la orina es isotónica con el plasma, y el sodio es alto (>25-30 mEq/l), sugiere administración de diuréticos,  insuficiencia renal con nefritis “pierde-sal”,  o el síndrome de la pérdida cerebral de sal.

2. 2. 3. 2. Hiponatremia hipoosmolar normovolémica, con sodio total normal y agua total ligeramente aumentada.
 
En este tipo de hiponatremia hay siempre un ligero aumento (al menos 3-4 l) del volumen de agua total, incluida la volemia; ésto puede ser indetectable clínicamente, excepto por el aumento correspondiente del peso corporal si se puede pesar al enfermo. En ocasiones hay signos manifiestos de hipervolemia.
 Existen dos entidades clínicas bién definidas:
 
a) Intoxicación acuosa 
 
Como se ha indicado, el riñón normal puede eliminar una sobrecarga de agua de hasta 15 l/dia, pero solo si se mantiene la capacidad de generar una orina diluida, es decir, si se mantiene la capacidad de generar agua libre. Si esta capacidad está disminuida, por afectación tubular, descenso del filtrado glomerular o exceso de AVP, aportes modestos de agua o líquidos hipotónicos pueden producir hiponatremia. Sin embargo, si se sobrepasa el límite indicado, o el aporte de agua se realiza en un período corto de tiempo, la retención acuosa y la hiponatremia son inevitables aún con una función renal y actividad de AVP normales (1).
 
El aporte excesivo en términos absolutos suele ocurrir en psicóticos o potómanos (polidipsia psicogénica), pero en ocasiones ocurre en enfermos a los que se les administra en poco tiempo un exceso de líquidos hipotónicos (p.e. dextrosa isotónica) por via i.v., o beben mucha cantidad de agua por otros motivos (a veces por consejo médico), especialmente si coincide con una baja ingesta de solutos, como p.e. en el llamado síndrome de los bebedores de cerveza.
 
Al aumentar la cantidad de agua extracelular se desarrolla hipervolemia e hipoosmolaridad plasmática. Ambos estímulos frenan la producción de AVP, y el aumento consiguiente de la diuresis acuosa tiende a restablecer la cantidad normal de agua y a elevar la natremia. Sin embargo, éste es un proceso relativamente lento, y mientras tanto el descenso de la osmolaridad extracelular condiciona el paso de agua plasmática al interior de las células, provocando edema celular y por lo tanto los síntomas y signos neurológicos por edema cerebral indicados anteriormente. La intoxicación acuosa es la entidad que con más frecuencia produce hiponatremia aguda, con niveles plasmáticos de sodio muy bajos, y por lo tanto con claros y graves signos neurológicos (5).
 
Por otra parte, la expansión del volumen plasmático frena la producción de aldosterona y se pierde sodio por la orina, lo que tiende a agravar la hiponatremia.
 
Cuando la hiponatremia se desarrolla agudamente, aparecen rápidamente alteraciones del comportamiento, confusión, agitación o somnolencia, delirio, convulsiones y coma. Si la hiponatremia  se desarrolla más lentamente, es típica la cefalea, apatía, náusea, vómito, diarrea acuosa, debilidad muscular y disminución o abolición de los reflejos tendinosos. A veces, paradójicamente, los enfermos tienen sed. La piel suele estar húmeda y empastada;  a la presión queda una huella plana, muy clara en la piel de la zona esternal, pero no fóvea franca. En casos severos pueden aparecer, al menos temporalmente, signos clínicos de hipervolemia: tendencia a la hipertensión, aumento de presión venosa central, aparición o agravamiento de insuficiencia cardiaca congestiva, etc. La diuresis se mantiene y puede haber poliuria, que es  el mecanismo de corrección del trastorno.
 
Si se puede pesar al enfermo se comprobará siempre aumento del peso corporal, en general moderado; si el enfermo estaba ingresado y se había llevado un balance hídrico adecuado, se podrá comprobar una ganancia rápida de agua.
 
La natremia, la osmolaridad plasmática y el hematocrito disminuyen por dilución. La orina tiene una densidad baja y un sodio generalmente normal, pero puede ser alto dependiendo del grado de supresión de la aldosterona.

 b) Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (Síndrome de SIADH).
 
Los estímulos fisiológicos para la secreción de AVP por la hipófisis son la osmolaridad plasmática eficaz, actuando sobre el osmostato hipotalámico, y la hipovolemia e hipotensión actuando sobre los baroreceptores de la aurícula izquierda, el arco aórtico y las carótidas, que envian señales al hipotálamo a través de los pares IX y X (Fig. 1). El dolor y el stress también estimulan la liberación de AVP. El síndrome de SIADH se debe a un exceso de actividad de AVP en ausencia de dichos estímulos (12, 13). Algunos fármacos (Fig. 2) pueden potenciar la secreción hipofisaria de AVP, y otros potencian su efecto sobre el túbulo colector; ambos pueden producir síndrome de SIADH. En la Fig. 2 se indican también otros fármacos que pueden inhibir la secreción hipofisaria de AVP o su efecto sobre el túbulo; éstos últimos pueden producir una diabetes insípida nefrogénica, y algunos pueden ser útiles en el tratamiento del síndrome de SIADH.
 
Los datos carácterísticos del síndrome de SIADH son los siguientes: a) hiponatremia, hipoosmolaridad e hipotonicidad plasmáticas; b) osmolaridad urinaria alta, siempre mayor de la plasmática; c) sodio urinario alto en relación al plasmático, siempre >20 mEq/l (lo que es inadecuado en presencia de hiponatremia) y con frecuencia >80-100 mEq/l.; d) creatinina y ácido úrico plasmáticos bajos.
 
Todas estas alteraciones se deben a una actividad antidiurética persistente, es decir, a la presencia de AVP en el plasma en cantidad superior a la que correspondería a la osmolaridad plasmática, y siempre, como ocurre en todas las hiponatremias, que haya acceso al agua o se administre agua. La retención de agua resultante provoca una expansión de volumen, lo que, aparte de producir directamente hiponatremia por dilución, tiene 3 consecuencias: a) aumento del gasto cardiaco, lo que produce aumento del filtrado glomerular y por lo tanto disminución de la reabsorción proximal de sodio; b) disminución de la secreción de renina y aldosterona; c) aumento de la secreción del péptido natriurético auricular (PNA). Los 3 factores anteriores producen natriuresis, y al mismo tiempo que aumenta la osmolaridad urinaria, se acentúa la hiponatremia y la hipoosmolaridad plasmáticas. Sin embargo no hay signos prominentes de hipervolemia ni edema, ya que la natriuresis produce diuresis acuosa.
 
Por otra parte, el aumento del filtrado glomerular produce un mayor filtrado de creatinina y ácido úrico, que descienden característicamente en el plasma.
 Una vez desarrollado por completo el síndrome, la natriuresis suele igualar con mucha precisión la ingesta o administración de sodio;  si el aporte de sodio se limita, descenderá la natriuria, aunque es raro que descienda por debajo de 20 mEq/l.
 
El diagnóstico de síndrome de SIADH exige, aparte de confirmar los datos señalados, excluir la presencia de hipovolemia, ya que entonces el aumento de AVP sería adecuado, y otras causas de pérdida de sodio por la orina, como insuficiencia suprarenal, nefritis pierde sal o el síndrome de la pérdida cerebral de sal, que de hecho se puede confundir facilmente con éste síndrome; en todos estos casos la principal diferencia es que deben de existir datos de hipovolemia, que faltan en el síndrome de SIADH. Tampoco deben de existir alteraciones de la excreción de agua por el riñón, como insuficiencia renal o estados edematosos (insuficiencia cardiaca, cirrosis, etc.). Es decir, el diagnóstico del síndrome de SIADH es en buena parte un diagnóstico de exclusión (5).
 
Si se puede medir la AVP plasmática, habitualmente se encontrarán niveles inadecuadamente altos para la osmolaridad plasmática, pero esta determinación no tiene mucho valor, porque se han descrito varios patrones de niveles plasmáticos de AVP en el síndrome de SIADH, incluyendo un patrón normal. En éste último caso es posible que en el plasma existan otras substancias con poder antidiurético distintas de la AVP, como la arginina-vasotocina, que es la hormona antidiurética propia de animales inferiores y que al parecer puede ser sintetizada por algunos tumores. Es decir, un nivel plasmático alto de AVP en presencia de hipoosmolaridad plasmática, y en ausencia de los otros factores señalados, apoya el diagnóstico de síndrome de SIADH, pero su normalidad no lo excluye.
 
Los mecanismos etiopatogénicas y las causas clínicas del síndrome de SIADH se indican en la Tabla 1.
 
En general no hay signos prominentes de hipervolemia ni edema, ya que la diuresis tiende a mantenerse, a pesar del exceso de AVP, por la eliminación urinaria de sodio.
 
Lo habitual es que la hiponatremiase se instaure lentamente y que haya pocos o ningún síntoma neurológico; a veces hay cefalea, apatía y debilidad muscular. Sin embargo, en ocasiones la hiponatremia se desarrolla en poco tiempo, y pueden aparecer los síntomas y signos neurológicos propios de la hiponatremia aguda descritos previamente. Una situación típica es el postoperatorio, donde suele haber una situación de aumento de actividad antidiurética por el dolor, el stress y la administración de fármacos (p.e. mórficos); si se administran líquidos hipotónicos (dextrosa al 5%) sin control de la natremia, puede desarrollarse una hiponatremia aguda y sintomática, con posibilidad de lesiones cerebrales permanentes o muerte, como se ha descrito repetidamente en mujeres jóvenes (5).
 
Analíticamente siempre hay hiponatremia, con hipoosmolaridad plasmática. El sodio urinario es siempre >20 mEq/l, y habitualmente >80 mEq/l., lo que contrasta con la hiponatremia, que en condiciones normales debería de estimular una máxima reabsorción tubular de sodio. La osmolaridad urinaria casi siempre es mayor que la plasmática (es decir, la relación OsmU/OsmP, es >1), a menos que se reduzca drásticamente la ingesta de sodio. La eliminación urinaria de sodio iguala o excede a la ingesta de sodio, y no disminuye, como en casi todas las demás hiponatremias, cuando se administra una sobrecarga de agua. La concentración urinaria de Na puede ser superior a 200 mEq/l.

 Además de estas 2 entidades clínicas, se suelen incluir en este grupo el déficit de glucocorticoides (p.e. enfermedad de Addison) y el hipotiroidismo. En el déficit de cortisol el mecanismo del síndrome puede ser la falta de inhibición que en condiciones normales realiza el cortisol sobre la AVP, aunque en realidad en estas entidades casi siempre se pueden objetivar datos de hipovolemia crónica. 

2. 2. 3. 3. Hiponatremia hipoosmolar hipervolémica (dilucional), con sodio total y agua total aumentados
 
Se produce por la retención combinada de sodio y agua, pero en mayor proporción de ésta que de aquel. El dato clínico característico es el edema. A pesar del aumento del agua corporal total, el volumen plasmático eficaz está disminuido, lo que provoca descenso del filtrado glomerular y aumento de la secreción de AVP y aldosterona. El descenso del filtrado glomerular produce una mayor reabsorción proximal de sodio y por lo tanto menor oferta de sodio al segmento dilusivo, impidiéndose la producción de una orina diluida (5). El aumento de AVP y aldosterona contribuyen al aumento de reabsorción renal de agua y sodio. La secreción del PNA aumenta, en un intento de producir natriuria y acomodar el exceso de volumen.
 
Las causas clínicas pueden ser renales o no renales. Las renales son todas las forma de insuficiencia renal, aguda o crónica, y las no renales cualquier enfermedad que disminuya la perfusión renal y el filtrado glomerular, como la insuficiencia cardiaca congestiva, o la concentración proteica del plasma, y en consecuencia la volemia , como la cirrosis hepática o la nefrosis.
 La diferencia fundamental con la intoxicación acuosa es la presencia de edema y de signos de disminución del volumen plasmático eficaz (aunque la volemia total está aumentada), como oliguria, tendencia a la hipotensión, y signos de hiperaldosteronismo secundario, como natriuria muy baja.
 Si la causa es extrarrenal, la disminución del filtrado glomerular y el aumento de la secreción de aldosterona producen una reabsorción casi completa del sodio en el túbulo, y en consecuencia la natriuria es baja (<10 mEq/l), aunque la osmolaridad urinaria suele ser alta. Si la causa es renal, la osmolaridad y el sodio urinario son variables y no tienen valor.
 La descripción clínica detallada de los síndromes edematosos se encontrará en los Capítulos correspondientes.

 En la Fig. 3 y en la Tabla 2  se indican los datos característicos de los 3 tipos de hiponatremia.
 
La osmolaridad plasmática y urinaria y la natriuria son datos fundamentales para establecer el origen de una hiponatremia. Con estos datos, la diuresis y la existencia o ausencia de edema, es posible en la mayoría de los casos  identificar las causas concretas de hiponatremia (Fig. 4).

 Por último, existen dos tipos especiales de hiponatremia:
 
A) La hiponatremia de la hipopotasemia severa. En este caso parte del potasio intracelular se transfiere al espacio extracelular para compensar la hipopotasemia, intercambiándose con sodio, que desciende en el plasma. Por esta razón, la hiponatremia ocasionada por diuréticos puede ser muy profunda, ya que produce simultáneamente hipopotasemia, que por sí misma acentúa la hiponatremia.
 
B) La llamada hiponatremia esencial, o síndrome de la célula enferma, en la que no se puede demostrar ninguna alteración del metabolismo del agua. Se ha descrito en enfermedades crónicas, como tuberculosis pulmonar, cirrosis hepática e insuficiencia cardiaca crónica, y parece deberse a un reajuste del osmostato, posiblemente debido a pérdida crónica de solutos intracelulares; al estar reducida la osmolaridad intracelular, debe reducirse más de lo normal la osmolaridad plasmática para inhibir la secreción de AVP, por lo que algunos consideran a esta entidad como una variante del síndrome de SIADH.
 
Estos dos tipos de hiponatremia son asintomáticas.
 
En resumen,  para el diagnóstico diferencial de una hiponatremia es útil responder al cuestionario de la Tabla 3.

2. 3. TRATAMIENTO DE LA HIPONATREMIA
 
Cuando se diagnostica hiponatremia, hay que decidir si es necesario o no un tratamiento dirigido a elevar la natremia (5, 14), y en caso afirmativo, si éste debe de ser pasivo (restricción de líquidos cuando hay exceso de agua) o activo (aporte de sodio iso o hipertónico, y con o sin diuréticos, cuando se ha perdido sodio). Los factores más importantes a tener en cuenta para la toma de estas decisiones son el mecanismo patogénico de la hiponatremia y, sobre todo, el que la hiponatremia sea sintomática o asintomática. Como se ha señalado anteriormente, los síntomas neurológicos de la hiponatremia dependen no solo del nivel de la natremia, sinó también de la velocidad de su instauración: las hiponatremias de desarrollo agudo suelen ser muy sintomáticas y producen con frecuencia daño neurológico grave e irreversible, mientras que las hiponatremias de desarrollo lento suelen ser asintomáticas y no suelen producir daño neurológico permanente (14).
 
Algunos datos clínicos y analíticos , que se indican en la Tabla 4, pueden ser útiles para distinguir la hiponatremia  aguda de la crónica.
 
La hiponatremia aguda sintomática es característica de la intoxicación acuosa, y es frecuente en la deplección hidrosalina con reposición de líquidos hipotónicos y en el abuso de diuréticos; la hiponatremia crónica es característica, aunque no exclusiva,  del síndrome de SIADH y de los estados edematosos.
 
La hiponatremia aguda sintomática es una auténtica urgencia médica; además de los síntomas señalados anteriormente (principalmente cefalea, náusea, vómitos y debilidad), puede producir con rapidez depresión respiratoria, convulsiones y parada respiratoria, probablemente por la hipertensión intracraneal. En esta situación es urgente elevar la natremia para evitar o revertir el edema cerebral; esto debe hacerse a un ritmo relativamente rápido, al principio a unos 2 mEq/l/h, y después a 1 mEq/l/h.
 
Por el contrario, en la hiponatremia crónica casi nunca es urgente elevar la natremia, y, en caso de hacerlo, el ritmo de elevación del sodio plasmático probablemente debe de  ser más lento. Esto se debe a la sospecha de que un ritmo de corrección más rápido (>1 mEq/l/h) en las hiponatremias crónicas podría provocar lesiones desmielinizantes del sistema nervioso central, la más grave de las cuales es la mielinolisis central de la protuberancia (15). Esta entidad se caracteriza por la aparición de paraparesia o tetraparesia espástica, parálisis pseudobulbares, como disartria, disfagia o parálisis de los músculos extraoculares, y alteraciones progresivas de la conciencia que pueden llegar al coma permanente o al síndrome del cautiverio. Se puede diagnosticar mediante tomografía computarizada (TAC), pero el procedimiento de elección es la resonancia magnética (16). Las lesiones desmielinizantes pueden no ser visibles hasta 3 ó 4 semanas después del comienzo del cuadro clínico. En la autopsia se encuentra destrucción de la mielina en la protuberancia y en otras zonas del cerebro medio.
 
El desarrollo de estas lesiones al corregir rapidamente una hiponatremia estaría en relación con uno de los mecanismos que desarrolla el tejido nervioso en defensa de los cambios de osmolaridad del líquido intersticial, y que consiste en el descenso de la propia osmolaridad neuronal a base de expulsar solutos; si una vez alcanzado el equilibrio con la descendida osmolaridad extracelular, ésta se eleva bruscamente por la terapéutica, se establecería un  gradiente osmótico agudo que provocaría las lesiones desmielinizantes.
 
Sin embargo, y a pesar de que en la última década se han publicado numerosos estudios en defensa de esta teoría, tanto en animales como en humanos (17, 18, 19, 20), nuevos estudios controlados no permiten mantener en la actualidad esta relación en todos los casos (5). La mayoría de los enfermos que desarrollaron mielinolisis no habían recibido ningún tratamiento dirigido a corregir la hiponatremia, por lo que parece evidente que la hiponatremia severa no tratada produce por ella misma mielinolisis. Por otra parte, de los enfermos que recibieron tratamiento por hiponatremia aguda o crónica, sólo se desarrolló mielinolisis en los que se sobrepasaron los límites altos de la natremia (es decir, se provocó hipernatremia) en las primeras horas del tratamiento, o se aumentó su natremia más de 25 mEq/l en las primeras 24 o 48 horas de tratamiento, o habían sufrido episodios de hipoxia severa, o tenían otros factores de riesgo de mielinolisis (p.e. alcoholismo o cirrosis hepática), pero no se encontró una relación directa entre la  velocidad horaria de ascenso del sodio, o el nivel inicial del mismo, con el desarrollo de las lesiones desmielinizantes (5).
 
Por lo tanto, y de acuerdo con los conocimientos actuales, las recomendaciones para la corrección de la hiponatremia son las siguientes:
a) La hiponatremia asintomática debe de tratarse corrigiendo la causa, si es posible, y restringiendo el aporte de agua si hay evidencia de exceso de agua. b) La hiponatremia aguda sintomática, sea aguda o crónica, es una auténtica urgencia, y debe de elevarse el sodio plasmático administrando sodio a un ritmo de 1-2 mEq/l/h. c) Si se administra sodio, y en cualquier tipo de hiponatremia, el sodio plasmático no debe de subir más de 12-15 mEq/dia, ni más de 25 mEq/l en las primeras 48 horas de tratamiento, y  no debe de pasar de 120 mEq/l en las primeras 24 horas. d) En ningún caso deben de sobrepasarse las cifras normales de sodio plasmático, es decir, 135 mEq/l. e) Si el enfermo se queda asintomático durante la administración de sodio, ésta debe de interrumpirse sea cual sea la natremia (5, 21).
 
Para elevar la natremia 1 mEq/l/h administrando sodio, hay que administrar por hora tantos mEq. de sodio como agua corporal total tenga el enfermo, ya que se considera que el espacio de distribución del sodio es toda el agua corporal (3). En la mayoría de los enfermos ingresados, el agua corporal total es alrededor del 50-60% del peso corporal, pero puede ser del 72% en niños y del 36% en enfermos obesos. 
           
2. 3. 1. Indicaciones específicas para el tratamiento de la hiponatremia
 
1) La pseudohiponatremia,  la hiponatremia de la hipopotasemia, y la hiponatremia esencial, no se tratan.
 
2) En la hiponatremia hiperosmolar se trata la causa. Si se debe a hiperglucemia (p.e. en el llamado síndrome hiperosmolar no cetósico) y ésta se corrige muy rápidamente, puede provocarse hipotensión, ya que la porción de agua plasmática en la que está disuelta la glucosa abandonará el espacio vascular. En estos casos, a medida que baja la glucemia, habrá que administrar volumen.
 
3) En la hiponatremia hipovolémica los dos objetivos básicos son expandir el espacio extracelular y elevar la natremia. Ambas cosas pueden conseguirse con salino isotónico o hipertónico, aunque si la hipovolemia es grave, será preciso administrar también coloides.
 
Se puede utilizar salino isotónico o hipertónico; en ningún caso se deben de utilizar los salinos hipotónicos. El salino isotónico contiene 0.15 mEq de Na por ml; por lo tanto, para elevar la natremia 1 mEq/l cada hora en un enfermo de 60 Kg será preciso administrar 30 mEq/h, es decir, 200 ml/h. (30 mEq/h), hasta alcanzar los niveles de sodio plasmático deseados de acuerdo con las normas señaladas anteriormente. Si se utiliza el salino hipertónico al 3%, que contiene 0.5 mEq de Na por ml, habrá que administrar 60 ml/h.  (30 mEq/h) para obtener el mismo resultado, es decir, elevar la natremia 1 mEq/l cada hora. En estos cálculos no se tienen en cuenta posibles pérdidas de sodio; en la hiponatremia hipovolémica lo normal es que apenas se pierda sodio por la orina, pero si existe otra pérdida de sodio (fístulas, aspirados, etc.), habrá que tenerla en cuenta al hacer los cálculos. Es aconsejable controlar frecuentemente la natremia, ya que con el régimen de administración de sodio señalado, éste puede subir en pocas horas. Por ejemplo, a un enfermo de 60 Kg con una natremia de 110 mEq/l. le faltan 15 mEq/l para alcanzar el nivel indicado de 125 mEq/l; con el régimen anterior, y si no hay pérdidas concomitantes de sodio, dicho nivel se puede alcanzar en 15-20 horas, en cuyo momento debe de interrumpirse la infusión de sodio, o incluso antes si desaparecen los síntomas de hiponatremia. 
 
El utilizar salino isotónico o hipertónico depende fundamentalmente del volumen que se desee administrar. Si el enfermo está francamente hipovolémico o en shock, es preferible el isotónico porque se administra más volumen, e incluso puede ser necesario añadir soluciones coloides. Si la hipovolemia no es severa, o hay dudas de si el enfermo puede aceptar tanto volumen, se utiliza el hipertónico.
 
En cualquier caso, durante la reposición de volumen hay que vigilar atentamente la posible aparición de síntomas de hipervolemia (p.e. elevación de la PVC).
 
4) En la intoxicación acuosa, que casi siempre origina una hiponatremia aguda, la primera medida es reducir al máximo el aporte de agua. Si la función renal es normal o está poco alterada, el riñón tenderá a corregir espontáneamente la hiponatremia a base de producir una orina máximamente diluida. Como esto lleva tiempo, si la hipervolemia es grave se debe de administrar un diurético de asa, que generalmente aumenta la diuresis acuosa.  Si la función renal está alterada, es evidente que el riñón no corregirá el defecto, y el cuadro puede ser muy grave; en este caso está indicada la diálisis o la ultrafiltración.
 
Si la hiponatremia es sintomática e importante, con un sodio plasmático <110 mEq/l, se puede plantear la administración de sodio según las normas anteriores, generalmente en forma de salino hipertónico y siempre con un diurético de asa. Esta es una medida siempre conflictiva, ya que el enfermo estará ya hipervolémico al principio del tratamiento, y por lo tanto el riesgo de precipitar o agravar una insuficiencia ventricular izquierda es muy alto. En este caso es muy importante la vigilancia contínua, clínica e instrumental, monitorizando las presiones de llenado para evitar el desarrollo de edema pulmonar.
 
5) En el síndrome de SIADH la primera medida, que en muchos casos es suficiente, es reducir la ingesta de agua por todos los conceptos a 500 ml/dia. Con esto se reduce el volumen plasmático, con lo que disminuye el gasto cardiaco y el filtrado glomerular, se restituye la secreción de aldosterona y se inhibe el PNA, todo lo cual disminuye la natriuresis y  eleva la natremia. Si se conoce la causa del síndrome, se trata si se puede.
 
Si el cuadro no cede en pocos dias, se puede administrar demeclociclina, a la dosis de 1200 mg/dia, que parece bloquear el efecto de la AVP sobre el túbulo colector, probablemente a nivel intracelular, pero, como todas las tetraciclinas, puede tener efectos secundarios. El litio también bloquea el efecto sobre el túbulo, pero la toxicidad es todavía mayor y no debe de utilizarse.
 
En los raros casos en que la hiponatremia es severa y sintomática (ya que habitualmente la hiponatremia es crónica y bien tolerada), se puede administrar sodio, pero teniendo en cuenta que en el síndrome establecido existe un equilibrio casi perfecto entre el sodio que se ingiere o administra y la natriuria; es decir, el sodio que se recibe prácticamente se elimina por la orina. Por otra parte, cuando la ingesta de sodio es constante, la osmolaridad urinaria es muy fija, y prácticamente siempre superior a la plasmática; si se reduce drásticamente la ingesta de sodio, la osmolaridad urinaria puede ser inferior a la plasmática. La consecuencia de todo ello es que si se administran líquidos con osmolaridad inferior a la de la orina, se originará un agua libre negativa, es decir, se retendrá más agua y por lo tanto se acentuará la hiponatremia.
 
Para conseguir un balance de agua negativo, y por lo tanto subir la natremia, es preciso administrar un líquido con una osmolaridad superior a la de la orina, como p.e. salino hipertónico al 3%; si al mismo tiempo se consigue reducir la osmolaridad urinaria administrando un diurético de asa, la producción de agua libre será mayor y el sodio plasmático se elevará por concentración (22).
 
Se han publicado estudios preliminares positivos con fármacos bloqueantes específicos de los receptores V2 (acuaréticos). Es probable que estos fármacos sean en el futuro el mejor tratamiento para el síndrome de SIADH.
 
6) En la hiponatremia hipervolémica (dilucional) se trata la causa si se puede, y habitualmente se restringen los líquidos y se dan diuréticos de asa. Si la hiponatremia es marcada (<110 mEq/l), y sobre todo si es sintomática, se puede utilizar el salino hipertónico al 3% (ya que con salino isotónico la hiponatremia generalmente se agrava) asociado a un diurético de asa para evitar la sobrecarga de volumen, vigilando las presiones de llenado. En casos graves hay que recurrir a la ultrafiltración, al mismo tiempo que se administra sodio. Si hay datos de hiperaldosteronismo secundario (Na urinario muy bajo), se pueden asociar antagonistas de la aldosterona, como espironolactona o triamterene.