3.- FISIOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA

En condiciones normales, el endotelio funciona como una superficie inerte para los factores hemostáticos que circulan por el interior del vaso. Cualquier alteración de la pared endotelial, puede conducir a la activación de la coagulación y de sus sistemas reguladores. La lesión vascular puede ocurrir de forma directa o indirecta . Inicialmente, cuando el endotelio vascular es dañado, responde con una vasoconstricción local inducida por la serotonina liberada por las plaquetas. La exposición de las fibras de colágeno del subendotelio subyacente, atraen las plaquetas circulante que se adhieren al colágeno tratando de cerrar el defecto endotelial y experimentando cambios metabólicos significativos, que promueven la continuidad de la hemostasia (9, 10).
 
Las plaquetas poseen en su superficie moléculas de adhesión pertenecientes a la familia de las integrinas, que sirven como receptores para varias sustancias que participan en la adhesión y agregación plaquetaria, como el factor de von Willebrand (FvW) y el Fibrinógeno (FIB). Bien por su adherencia al colágeno,  por contacto con la Trombina (TB), o por acción del Factor activador de plaquetas (PAF) producido por Monocitos/Macrófagos (MON/MF) y Polimorfonucleares (PMN); las plaquetas activan su metabolismo produciendo ADP, serotonina  y Ca++ de los gránulos densos, y otras sustancia pro y  anticoagulantes de sus gránulos alfa. Paralelamente se activa la vía de la Fosfolipasa A2 (FA2) que libera Ácido Araquidónico (AcA). Este AcA, es metabolizado por la Ciclooxigenasa dando lugar a una serie de endoperóxidos cíclicos, que en el endotelio formarán Prostaciclina (PGI) de efecto antiagregante plaquetario;  y en las plaquetas por acción de la Tromboxano sintetasa darán lugar a Tromboxano A2 (TxA2), potente agregante plaquetario y vasoconstrictor local.  Igualmente el AcA por acción de la Lipooxigenasa produce metabolitos de la familia de los Leucotrienos , que son activadores de PMN y MF (9, 10, 11, 12, 13).

En este proceso de activación, las plaquetas cambian su estructura discoidea a una forma esférica, con extensión de pseudópodos y contracción interna de su sistema  cotráctil de actina-miosina, tras la liberación de Ca++ y generación de Prostaglandinas (PG). De esta forma se presentan en el trombo plaquetario.

En resumen, las plaquetas estimuladas en su  adhesión al subendotelio, por TB y PAF,  liberan Ca++ que activa el sistema de acoplamiento actina-miosina. El  TxA2 moviliza e implica otras plaquetas circulantes; y  estas reacciones liberan el contenido de los gránulos densos  - secreción- que inician fenómenos similares en cadena  en las plaquetas circundantes. Posteriormente se exponen los receptores para el FIB y las plaquetas comienzan su  agregación para formar el trombo. Este tapón primario ha de ser estabilizado por el depósito de fibrina, producto final de las cascadas de coagulación que constituyen la fase plasmática (13). 
  
La fase plasmática de la coagulación comienza por la activación de los factores del sistema de contacto: Factor XII (FXII), XI (FXI), IX (FIX). Prekalicreina (PK) y Kininógeno de alto peso molecular (HMWK), estos últimos dando lugar a Kalikreina (KK)  y Kinina (K) respectivamente. Todos esto factores constituyen la vía intrínseca de la coagulación, ya que  sus componentes están en el plasma. La vía extrínseca comienza por la expresión de Factor tisular (FT) que activa al factor VII (FVII) (14). Ambas vías desembocan en la vía común con activación del factor X (FX),  que en presencia de Factor V y Ca++  transforman la Protrombina(PTB) en TB, y esta a su vez el FIB en monómeros de Fibrina y Fibrinopéptidos A y B. El factor XIII (FXIII), activado por la TB  y el FXII, estabiliza los monómeros solubles  en polímeros de fibrina estables e insolubles ( Fig 1).

Como vemos en la Fig 1, las serin-proteasas de la coagulación  se activan con el concurso de cofactores - FV, Ca++ y Factor VIII- por ambas vías, por un mecanismo de cascada cuyo producto final es la red de fibrina, que junto con las plaquetas formarán el trombo hemostático definitivo (13).

Paralelamente a las serin-proteasas integrantes de las vías de coagulación, existen una serie de proteínas inhibitorias de la coagulación que tratan de mantener un equilibrio estable, cuyo producto final es la fluidez sanguínea y el mantenimiento de la circulación. Así, para la vía extrínseca se conoce un inhibidor del factor tisular (FTPI) producido en el endotelio, que tratará de regular dicha vía. Igualmente el endotelio produce Trombomodulina (TRM), encargada de modular  la acción de la TB, la cual  activa la Proteína C (PC) que junto con su cofactor  Proteina S (PS), ejercen acción anticoagulante y profibrinolítica. También se ha descrito un inhibidor endotelial de la PC (IPC) que regularía este mecanismo anticoagulante (Fig 2).
  
Otro sistema inhibitorio de la coagulación lo constituye el grupo de las antiproteasas, entre las que destacan la  Antitrombina-III (AT-III), el Cofactor II de la heparina (CII-H), alfa2-Macroglobulina (alfa2-M), alfa1-Antitripsina  ( alfa1-AT) y C1-inhibidor de la esterasa (C1-INH) (15, 16, 17). La AT-III es un inhibidor progresivo de gran parte de las enzimas que intervienen en la coagulación-fibrinolisis: TB, Factores X, IX, XI , XII y Plasmina (PLM), además de  la KK y el  C1-INH. La alfa2-M es un inhibidor de menor importancia. La  alfa1-AT es un débil inhibidor de la TB y KK. El C1-INH es un potente inhibidor de la vía de contacto de la coagulación, además de inhibir la cascada del complemento, la fibrinolisis y la estimulación de MON/MF, PMN y células endoteliales (18, 19, 20, 21).
 
El trombo de fibrina y plaquetas formado por cualquiera de los mecanismos descritos, tiene una función temporal en la reparación de la lesión vascular. Además, el coágulo de fibrina debe ser controlado por el sistema fibrinolítico, para evitar el desarrollo de una trombosis difusa. El sistema fibrinolítico se pone en marcha, por sus activadores tisulares y plasmáticos ( Fig 3). El Activador tisular del plasminógeno (t-PA), el activador tipo Urokinasa (u-PA) y los factores del sistema de contacto- fundamentalmente FXII y KK- convierten el Plasminógeno (PLG) en PLM. La PLM también puede ser producida por agentes exógenos como Estreptokinasa (STK), Activador tisular del Plasminógeno recombinante (rt-PA), y Urokinasa (UK). La PLM actúa tanto sobre la fibrina como sobre el FIB, dando lugar a Productos de degradación  de FIB y fibrina, como fragmentos X, Y, D, E, Dímero D etc, denominados en su conjunto con el  nombre de PDFs.(Fig 4). La PLM tiene además otros efectos añadidos, como activación del FVIII, hiperagregabilidad plaquetaria, consumo de alfa2-M, y de múltiples factores de la coagulación como PTB, factores VIII, IX, V, VII, FXIII y X; y junto con el FXII, activación de ambas vías del Complemento con el consiguiente efecto quimiotáctico y activador de los PMN, y liberación de proteasas, radicales libres de O2 y Leucotrienos por los mismos (9, 10, 22, 23).
    
El sistema fibrinolítico está a su vez regulado por inhibidores fisiológicos de la fibrinolisis, entre los que destacan el Inhibidor del activador tisular del Plasminógeno (PAI-1) y la  alfa2-Antiplasmina (alfa2-AP). El primero anula selectivamente la actividad del t-PA, siendo modulado a su vez por la PC y PS que inhiben su producción. La  alfa2-AP inhibe de forma selectiva la aparición de PLM libre formando complejos PLM- alfa2-AP (Fig 3).

De lo antes expuesto, podemos deducir que el organismo dispone de una serie de mecanismos  anticoagulantes y procoagulantes en actividad continua, aunque con claro predominio de los primeros. Cualquier agresión externa o interna al endotelio,  puede provocar la inclinación de la balanza en sentido de predominio de los sistemas procoagulantes, y desencadenar mecanismos que conducen a una CID en el sentido que se definía previamente: trombosis microvascular y de grandes vasos junto con fibrinolisis y hemorragia, que pueden conducir al FMO (Fig 5).