5. FISIOPATOLOGÍA

Los órganos más frecuentemente afectados por microtrombos difusos son  riñón y pulmón, seguidos por cerebro, corazón, hígado bazo, páncreas e intestino. La necrosis tubular aguda es más frecuente que la necrosis cortical. Una buena proporción de enfermos con CID crónica, tienen endocarditis trombótica no bacteriana, que implica a  las válvulas mitral y aórtica. En estos casos, la lesión cardíaca es fuente de embolias e infartos isquémicos, de cerebro, riñón y miocardio. Así, en un estudio de reciente publicación en que se realizó necropsia a 87 pacientes cuya enfermedad se complicó con CID, 51 casos tenían signos de tromboembolismo (58%), infarto pulmonar en 6 casos (7%), hemorragias de diversa localización en 14 pacientes (16%), trombos microscópicos de fibrina en 43 casos (48%) y microembolismos en 45 casos (52%). Por el contrario en un grupo control de 64 necropsias en enfermos sin signos previos de CID, solamente se identificaron 20 casos de tromboembolismo (31%), un caso de infarto pulmonar y otro de hemorragia (40). 

Como hemos visto en párrafos anteriores, la coagulación-fibrinolisis son el resultado de un equilibrio estable entre las enzimas proteolíticas, los cofactores de las enzimas, y los inhibidores de la coagulación. La CID ocurre cuando se rompe el sistema de la hemostasia en cualquiera de sus mecanismos reguladores. El hecho central y común para casi todas las formas de CID, es la generación de  TB y PLM -proteasas responsables de la formación de fibrina y de la fibrinolisis respectivamente- en grandes cantidades  y de forma generalizada y no local.

Esto puede ocurrir como resultado de una activación masiva de la coagulación, la fibrinolisis o ambas, que llega  a superar los mecanismos normales de control. Una formación sostenida y menos intensa de proteasas, también puede depleccionar los inhibidores de las mismas (antiproteasas), desencadenando proteolisis incontrolada. Un disbalance entre proteasas y sus inhibidores, puede evocar interacciones patológicas enzima-sustrato o enzima-inhibidor. La secuencia fisiológica de las reacciones enzima-sustrato puede entonces no solamente estar aumentadas, sino también ampliamente distorsionada. Por ejemplo, las enzimas de la cascada de la coagulación pueden activar proteasas  o neutralizar los inhibidores normalmente asociados con el sistema fibrinolítico, el complemento o las quininas. La degradación de las proteínas de membrana también pueden interferir con el normal funcionamiento de plaquetas, leucocitos o células endoteliales (42).

5. 1. FACTORES INICIADORES

La generación intravascular de cantidades sustanciales de TB por activación de las vías extrínseca e intrínseca ( aunque a esta vía se atribuye más protagonismo en el shock y demás alteraciones cardiovasculares de la coagulopatía, y menos en la CID), combinada con el fallo de los mecanismos inhibitorios naturales de la coagulación que neutralizan la TB, inician la CID en la mayoría de los casos. La deposición generalizada de fibrina, provoca isquemia tisular y consumo de componentes hemostáticos esenciales como plaquetas, FIB, PTB y factores V y VIII, todo lo cual, puede conducir a fenómenos hemorrágicos. El trombo intravascular induce la formación de t-PA de las células endoteliales, que pone en marcha los mecanismos trombolíticos compensadores, que tratarán de reabrir el vaso ocluido. Los bioproductos de degradación de la trombolisis - PDFs- pueden posteriormente aumentar el sangrado por interferencia con la agregación plaquetaria, polimerización de fibrina y actividad de la TB. Las células rojas que  pasan por vasos parcialmente obstruidos, son dañadas por los depósitos de fibrina- esquistocitosis-, y este fenómeno puede  conducir a anemia hemolítica microangiopática, que contribuyen a perpetuar las condiciones iniciales desencadenantes de la coagulación/fibrinolisis (43).

Otras enzimas proteolíticas, tales como la elastasa (ELA) leucocitaria y la tripsina pancreática, pueden en algunas circunstancias contribuir a CID por degradación de factores de coagulación y FIB, o neutralizando inhibidores de la coagulación y de la fibrinolisis. Algunas células malignas, producen una cistein-proteasa que activa el FX (procoagulante del cáncer), que puede disparar la vía común de la coagulación. Igualmente, los venenos de serpientes contienen diversas proteasas, fosfolipasas y toxinas, que atentan directamente contra el endotelio causando alteraciones semejantes a CID (44).

Las condiciones clínicas mas frecuentes de CID y su presunta vía inicial se ilustran en la Fig 6. 

El factor iniciador mas complicado y extensamente estudiado es la endotoxina. El sistema intrínseco de la coagulación es activado, bien por acción directa de la endotoxina sobre el factor XII, bien por activación de dicho factor por el endotelio agredido. El resultado es la generación de Kalicreina que aumenta a su vez los efectos deletéreos de los PMN sobre la célula endotelial y produce bradikinina a partir del HMWK, causando vasodilatación, hipotensión, aumento de la permeabilidad capilar y activación del sistema fibrinolítico (45). Igualmente la endotoxina inicia la vía extrínseca de la coagulación, induciendo generación de FT por los monocitos - estimulados por los linfocitos T- y en menor grado por la célula endotelial (46, 47).

5. 2. PAPEL DEL ENDOTELIO VASCULAR

El estado funcional del endotelio vascular juega un importante rol en la determinación de la gravedad y curso clínico de la CID. El endotelio normal regula la formación y la lisis del coágulo de varias formas, ya que posee funciones no-trombogénicas y trombogénicas paralelas, con predominio de la primera en condiciones normales y de la segunda en condiciones de estimulación. La prostaciclina (PGI2), los inhibidores de la trombina - Heparán sulfato, TRM, PC y su cofactor PS, junto al t-PA, constituyen los principales mecanismos no trombogénicos endoteliales (7, 43, 48).

Cuando el endotelio es agredido en casos de sepsis, trauma, etc., predomina la actividad procoagulativa. En este caso, la producción de TB a partir de la liberación de FT y activación de FX en la superficie endotelial, es un hecho claramente demostrado. Los diferentes mecanismos moduladores antes descritos, pueden limitar la extensión de la activación de la TB y el efecto neto depende de la intensidad del estímulo y del grado de perturbación de las células endoteliales (CE). La interacción endotelio-plaquetas también participa en la respuesta procoagulante. Las células endoteliales producen PAF, un potente iniciador de la agregación. El FvW sintetizado en el endotelio, es un factor importante en la promoción de la adhesión plaquetaria. El 13-HODE es un metabolito del ácido linoléico, vía Lipooxigenasa, que puede regular la adhesión de plaquetas al endotelio. Igualmente en el caso concreto de la sepsis, la endotoxina estimula la producción de PAF (7, 49) .

La interacción leucocitos-endotelio también es reconocida como mecanismo participante en la respuesta procoagulante. Las células endoteliales activadas, expresan moléculas de adhesión (50). La adhesión del leucocito a la CE se realiza: 1) por medio de las moléculas de adhesión endotelio-leucocitos (ELAM-1 y Selectina-E) activadas por endotoxina o citokinas, 2) por activación de las beta2-integrinas de leucocitos ( CD11a/CD18, que reconocen la molécula de adhesión intercelular ICAM-1,  CD11b/CD18 que reconoce el FIB, y CD11c/CD18 asociada a otros ligandos de la superficie celular) y 3) por interacción de Selectina-P con otros sulfátidos celulares. La activación-adhesión de leucocitos, libera una gran variedad de mediadores inflamatorios y sustancias procoagulantes que como veremos después, tienen gran importancia en la patogenia de la lesión endotelial y de la CID (51, 52, 53, 54).

El PAI-1 es el regulador o inhibidor  dominante de la actividad fibrinolítica. El PAI-1 es un producto de síntesis de las CE, aunque también es producido en otras células como el hepatocito, músculo liso e incluso en plaquetas, donde se encuentra un pool importante.  Los altos niveles de PAI-1 encontrados en situaciones compatibles con CID indican la importancia de esta molécula en los mecanismos antifibrinolíticos, y por tanto, procoagulantes o perpetuadores de la microtrombosis vascular (55, 56, 57, 58).

El endotelio vascular tiene además otras actividades metabólicas relacionadas con el balance proteolítico y con el tono vasomotor. Ectoenzimas de la superficie endotelial degradan el ATP y AMP a Adenosina, de acción vasodilatadora sobre el músculo liso. La KK y Angiotensina son metabolizadas por la enzima conversora de angiotensina (ECA) y la serotonina por la mono-amino-oxidasa (ambas enzimas de la CE). También las CE producen otras sustancias vasoactivas como el "Endotelio relaxing factor" (identificado como oxido nítrico) de efecto vasodilatador, y las Endotelinas de acción vasoconstrictora.

Entonces, el endotelio vascular tiene multitud de funciones importantes relacionadas con el intercambio sangre/tejidos, con la activación e inhibición de sistemas proteolíticos, y con el tono vascular. Las CE pueden ser agredidas por varios agentes tanto morfológica como funcionalmente, y estas CE dañadas pueden perder su actividad anticoagulante normal e inclinar su situación en el sentido anormal de la procoagulación (Fig 5).

5. 3. PAPEL DE LOS LEUCOCITOS Y SUS PRODUCTOS DE SECRECION

Los monocitos y granulocitos activados tienen una importancia manifiesta en la fisiopatología de la CID, ilustrada por experimentos animales en los que la leucopenia inducida por vía farmacológica o por medios físicos, protegía a dichos animales de la CID inducida por endotoxina (59, 60). Los MON/MF promueven la coagulación aportando una superficie para el concurso del complejo protrombinasa. Además los MON/MF son fuentes de mediadores inflamatorios como el Factor de Necrosis Tumoral (TNF), IL-1, IL-8  y PAF, en respuesta a estímulos tales como complemento activado o endotoxina bacteriana. El TNF y la IL-1 promueven la expresión de moléculas de superficie que facilitan la adhesión de PMN activados, además de incrementar la producción de t-PA, PAI-1 y FT por varios tipos de células, y reducir la activación de la PC por disminución de TRM en la CE. Por otra parte, el PAF activa las plaquetas e incrementa la permeabilidad vascular. El efecto neto de estas moléculas es por tanto, activar la coagulación e inhibir la fibrinolisis, favoreciendo la formación y evitando la disolución de los microtrombos formados (61, 62, 63).

Estos fenómenos  inducidos por TNF, IL-1, IL-8 y PAF, junto con la activación del complemento con producción de fracción C5a y de leucotrieno B4 (LTB4) por la vía de la lipooxigenasa, facilitan la activación y expresión de moléculas de superficie y la migración de PMN a la zona lesionada, donde se adhieren liberando enzimas proteolíticas del tipo de la ELA y colagenasa, además de radicales libres de oxígeno y su producto final, de la reacción del peróxido de hidrógeno con Cl-, dando lugar a ácido hipocloroso y Cloraminas.(64, 65) Tanto enzimas proteolíticas, como radicales libres de oxígeno y sus derivados, tienen una doble acción: 1) Incremento de la lesión del endotelio por acción directa, 2) inactivación de las antiproteasas C1-INH, alfa1-AT, beta2-M y AT-III, de marcado poder anticoagulante y por tanto inducción de coagulación y fibrinolisis. (66, 67, 68)

5. 4. PAPEL DE LA ENDOTOXINA

La infección es la causa más común de CID. Cerca de 10-20% de los pacientes con bacteriemia por Gram (-) tienen evidencias de CID, aunque los microorganismos Gram (+) pueden ser también responsables de esta situación, sobre todo en enfermos con hipoesplenismo. La endotoxemia es el mecanismo iniciador de la CID más complicado y extensamente estudiado. La agresión endotelial por esta vía es doble: 1) acción directa relacionada con la producción de radicales tóxicos de O2 con cambios morfológicos y funcionales de la CE, (69, 70, 71, 72) 2) acción indirecta mediada por multitud de efectores como PMN y sus enzimas proteolíticas, Citokinas, PAF, LTB4, sistemas de complemento. etc., citados en párrafos anteriores. 
La endotoxina, activa la vía intrínseca de la coagulación, bien por acción directa sobre el FXII, bien por activación del FXII por la pared del vaso agredido. El resultado es la generación de KK, la cual aumenta los efectos deletéreos del los PMN sobre las CE y libera Kininas a partir del HMWK, responsables de la hipotensión, vasodilatación, y extravasación de líquido al espacio extravascular. A pesar de ello, aún se debate la importancia de la vía intrínseca de la coagulación en la producción de CID, y se le atribuye más protagonismo en las alteraciones hemodinámicas de la sepsis. No obstante, numerosos estudios en animales tanto como en clínica humana, prueban la activación directa de esta vía de la coagulación por la endotoxina y su importancia como mecanismo desencadenante de CID (73, 74, 75).

La endotoxina, inicia también la vía extrínseca de la coagulación por generación y expresión superficial de FT por los MON/MF. En la actualidad, se da mayor importancia a esta vía de coagulación, y se considera como el principal mecanismo desencadenante de la CID en el enfermo séptico (76). Las CE pueden responder de esta misma forma a la endotoxina pero en menor intensidad (7, 77). Los efectos más importantes de la endotoxina sobre la CE consisten en la disminución de la producción de t-PA y TRM, y el aumento de producción de PAI-1; o lo que es lo mismo, inhibición de la vía anticoagulante de la PC y de la fibrinolisis.  Las plaquetas y el complemento son también activados por la endotoxina, pero estos mecanismos probablemente juegan un papel menor en el inicio de la CID (58, 78)

5. 5. CID Y EMBARAZO

Durante el embarazo existe una estado típico de hipercoagulabilidad, con elevación de todos los factores procoagulantes excepto el FXIII y posiblemente el XI. En el último trimestre del embarazo el cambio es más pronunciado, con incrementos de los FXII, FX, FIX, FVIII, FVII; FV, PTB y FIB, de hasta el 200%. Igualmente hay descenso de  PC y PS y aumento de PK y HMWK. El incremento en la actividad de TB, se evidencia por niveles elevados de Fibrinopéptido A, que llega a su máximo nivel tras la retirada de la placenta. Los inhibidores circulantes de la coagulación y en particular la AT-III, no se ha visto alterada durante el embarazo normal. Por el contrario, Epstein y col (37), han demostrado  que los niveles de PC y PS, suelen ser del 88%  y del 38% respectivamente, en mujeres embarazadas con respecto a las no embarazadas (35, 36).

El sistema fibrinolítico, también evidencia una reducida actividad lítica circulante durante el embarazo. Parece existir un aumento del PAI-1 con disminución del t-PA, aunque esto no esta totalmente establecido. Sin embargo, sí se ha comprobado un incremento del PAI-2 o inhibidor del Activador del Plasminogeno tipo Urokinasa (u-PA) (35, 36). En conjunto, el embarazo normal cursa con un estado hipercoagulable y antifibrinolítico, que predispone de algún modo a los trastornos de la hemostasia (37).

Así en el caso de "Abruptio Placentae", se suelen presentar manifestaciones de fallo hemostático grave, inicialmente atribuido a consumo de FIB en el coágulo retroplacentario, a la pérdida del mismo, y a la disminución de la síntesis hepática. No obstante, la elevada concentración de FT en la placenta, hacen al mecanismo activador de la vía extrínseca como el más probable iniciador de la CID en este caso. El gran espectro de defectos de coagulación de este síndrome, depende del tiempo y de la extensión de la separación placentaria, siendo más grave en el caso de asociación con feto muerto retenido..  La Embolia de Líquido Amniótico es una eventualidad catastrófica y afortunadamente rara (1/8000-80.000 partos), y con mortalidad de hasta el 86%. Las pacientes más expuestas a esta grave complicación son mujeres multíparas con fetos grandes, postmaduros y con labor de parto prolongada tras inducción farmacológica o quirúrgica. Aparentemente, el líquido amniótico se introduce en la circulación materna, a través de pequeñas hendiduras en la membrana corio-amniótica, o por pequeñas rupturas de las venas uterinas. La CID se inicia por  acción de FT y de un activador del FX, ambos presentes en el líquido amniótico. También se ha descrito un PAF en el líquido amniótico. La obstrucción mecánica de los vasos pulmonares por detritus fetales, meconio y otras partículas, también aumentan la formación de trombos de fibrina y plaquetas en dichos vasos, e inicia fibrinogenolisis primaria por mecanismo aún desconocido. La insuficiencia respiratoria provocada por el embolismo a nivel pulmonar, se puede acompañar de hipoxemia, acidosis, cor pulmonale agudo y shock, que agravarán aun más la situación. 

El síndrome de "Feto muerto retenido" ocurre aproximadamente en 0.8-0.9% de los embarazos. Los trastornos de coagulación son raros antes de 4-5 semanas de retención. Pasado este tiempo, comienza un lento desarrollo de CID, que puede llegar a presentarse en su forma de coagulopatía franca, con consumo de factores de coagulación, fibrinolisis secundaria,  hemorragias y microtrombosis graves. Aparentemente, el FT del feto muerto o de la placenta, entra lentamente en la circulación materna e inicia la CID. El consumo de FIB ocurre tanto en el interior de la placenta como en la circulación materna. La CID también se asocia a las práctica de abortos con técnicas de dilatación y evacuación, o por instilación de suero salino hipertónico. El mecanismo presumido es la entrada en la circulación de FT y/o líquido amniótico. No obstante, la presentación de CID en aborto provocado obliga a descartar otras causas subyacentes, como retención de material placentario, sepsis, perforación uterina, hematomas ocultos etc. (7).

La preeclampsia/eclampsia suele cursar con hallazgos consistentes con un bajo grado de CID crónica. Los niveles de FIB suelen estar inalterados, a pesar de que a menudo se hallan depósitos de material fibrinoide en glomérulos, capilares hepáticos y placentarios. Una CID franca se ve raramente en estas situaciones, y los pocos casos descritos parecen obedecer a trombocitopenia de mecanismo no claro - posiblemente ligado a daño endotelial y no a activación de la coagulación-.  No obstante en algunos casos se ha observado activación de la coagulación por ambas vías, intrínseca (FXII-PK) y extrínseca (FT) de la coagulación (79, 80) con consumo de plaquetas, aumento de los PDFs,  y formación de  complejos Trombina-Antitrombina-III (TAT) y Fibrinopéptido B beta1-42 (2).

La "Esteatosis hepática  aguda del embarazo" es una entidad rara, que se presenta de forma típica en el 3º trimestre del embarazo con dolor abdominal, náuseas, vómitos e ictericia. Algunos casos desarrollan CID de forma concomitante y el factor patogénico más probable es un déficit en la síntesis de AT-III. El síndrome HELLP también se presenta de forma más frecuente en el 3º trimestre del embarazo. Los depósitos de fibrina hallados en los vasos intrahepáticos y los test de coagulación compatibles con CID, en una proporción significativa de pacientes, implican a ésta como la principal causa de síndrome HELLP. El factor iniciador de la CID en estos casos es desconocido, aunque se observan fenómenos microangiopáticos, posibles desencadenantes del proceso. El "Síndrome hemolítico-urémico", enfermedad casi exclusiva de la infancia, también se ha descrito en mujeres en edad reproductiva, bien secundaria a ingesta de anticonceptivos orales, bien secundaria a embarazo. Este síndrome se presenta con fallo renal agudo, fallo hepático, microangiopatía, trombocitopenia y CID (2, 7, 35).

5. 6. CID Y CANCER

Las anomalías de la hemostasia son frecuentes en pacientes oncológicos, siendo detectables en cerca del 50% de pacientes con tumores localizados, y en mas del 90% de los casos de tumores con metástasis. El mayor riesgo lo presentan los enfermos con leucemia aguda, mayormente en Leucemia Promielocítica, y en tumores sólidos de localización gastrointestinal, hepático, pancreático, ováricos, cáncer de mama, pulmón y próstata. Estas anomalías de la coagulación pueden estar relacionadas con: 1) FT presente en carcinomas y en células leucémicas, 2) proteasas especificas de tejidos malignos o secretadas en la mucina de adenocarcinomas que activan el FX, 3) FT producido y expresado por monocitos circulantes en respuesta a la interacción con complejos antigénicos de tumores  con anticuerpos del huésped, 4) adhesión y agregación plaquetaria y 5) depósitos de fibrina extravascular por las células malignas. Dependiendo de la cantidad y velocidad de producción de estas sustancias procoagulantes, se desarrollará un estado hemostático descompensado, compensado o sobrecompensado. Por ejemplo, un paciente puede estar asintomático, si las células tumorales liberan lentamente sustancias procoagulantes, y el consumo de FIB y plaquetas es compensado por un incremento en la producción de los mismo. También pueden contribuir a su aparición, la disminución de la síntesis hepática de proteínas anticoagulantes, fundamentalmente AT-III y PC/PS. Otro motivo de sangrado de difícil diagnóstico diferencial en estos enfermos, es la fibrinolisis primaria que ocurre mayormente en el caso de carcinoma prostático y en la Leucemia Promielocítica aguda, aunque la mayoría de las veces, suelen concurrir ambos fenómenos de hipercoagulabilidad y fibrinolisis.(79, 80) 

Hasta un 15% de pacientes con cáncer desarrollan CID franca a lo largo de su enfermedad, en algunos casos con hemorragia activa y alteraciones graves de los test de coagulación. En los casos crónicos, predominan los fenómenos coagulativos con aparición de trombosis venosas superficiales y profundas (Síndrome de Trousseau), depósitos de fibrina en válvulas cardíacas (endocarditis no bacteriana ) con embolismos en arterias sistémicas, y anemia hemolítica microangiopática asociada. En el caso de la leucemia aguda, son los blastos leucémicos los productores de enzimas procoagulantes y/o Citokinas, los inductores de la CID. También tienen dichos blastos capacidad de producción de sustancias profibrinolíticas como UK o t-PA, y otras enzimas proteolíticas como ELA, que degradan el FIB y los inhibidores de la fibrinolisis. La combinación de CID con actividad fibrinolítica predominante y la asociación de plaquetopenia, por déficit de producción en la médula ósea, crea un alto riesgo de sangrado en estos pacientes. El tratamiento de la leucemia puede agravar aun más el problema de la coagulación, por destrucción de gran cantidad de células que liberan  las sustancias procoagulantes y profibrinolíticas antes citadas.

La enfermedad neoplásica por otra parte, predispone al paciente a mecanismos iniciadores adicionales que pueden agravar los fenómenos de hemorragia y trombosis. Entre ellos se incluyen, sepsis, inmovilización, déficit de producción de plaquetas por quimioterapia, e implicación del hígado con metástasis, que impiden su papel en el control de la CID. La CID, induce de forma frecuente anemia hemolítica microangiopática en enfermos cancerosos, siendo particularmente grave en casos de metástasis vasculares diseminadas y en adenocarcinomas secretores de mucina (2, 7).

5. 7. OTROS MECANISMOS INICIADORES

En la Tabla I hemos visto la etiología multifactorial de la CID. Aunque con grandes similitudes, la mayoría de estos cuadros tienen mecanismos patogénicos diferenciales y particulares, que en alguna forma  merece la pena citar.

En el caso de pacientes politraumatizados, la CID se puede atribuir a varios mecanismos: 1) exposición de la sangre circulante a grandes cantidades de FT como mecanismo más importante, 2) la hemorragia y el shock hemorrágico produce deplección de factores hemostáticos y compromete los mecanismos de control, 3) las transfusiones múltiples de sangre almacenada que no contienen plaquetas, FV y FVIII, y la  hemodilución por aporte de fluidoterapia convencional, 4) traumatismo hepático directo, o shock hemorrágico que comporta disfunción hepática y por tanto, déficit de factores de coagulación y anticoagulantes naturales, 5) el SDRA con daño alveolar y capilar pulmonar, que puede iniciar posteriormente la activación de la coagulación, 6) septicemias superimpuestas que pueden por si mismo iniciar la CID, 7) daño tisular adicional, inducido por los complejos mecanismos de reperfusión post-isquémica y  8) embolismo graso con daño endotelial pulmonar y liberación de FT del pulmón agredido. De particular interés, es el traumatismo craneoencefálico, que en los casos graves se suele asociar a hemorragias masivas por CID. El curso de la DIC en estos pacientes suele ser autolimitado, probablemente debido a la exposición transitoria de la sangre al tejido cerebral rico en FT (19, 34, 81, 82).

En pacientes con quemaduras extensas, la exposición de la sangre al FT de las áreas quemadas, la infección y el shock, son los mecanismos iniciadores mas importantes de la CID. Estudios de cinética con FIB o plaquetas marcadas, indican que el consumo de factores  se produce tanto en la circulación sistémica, como localmente en los tejidos quemados.  El "Golpe de calor" es otra entidad que cursa de forma frecuente con CID y/o fibrinolisis primaria, con depósitos difusos de fibrina e infartos hemorrágicos en los casos fatales. Los posibles mecanismos inductores de tales alteraciones incluyen daño de células endoteliales, y liberación de FT por los tejidos expuestos al calor.

Las alteraciones de la hemostasia que concurren en enfermos con hepatopatías graves son sumamente complicados. Dichos trastornos están ligados a la síntesis reducida de factores de la coagulación y de anticoagulantes naturales (PC/PS, AT-III.), y de los componentes mayores del sistema fibrinolítico. Los defectos hemostáticos también están asociados a la disminución de la capacidad del hígado para aclarar los factores activados circulantes, así como el t-PA; y a la trombocitopenia debida al hiperesplenismo. La similitud entres estos defectos hemostáticos y los observados en enfermos con CID, es manifiesta; y esto ha llevado a controversias sobre si la CID está o no implicada en las enfermedades hepáticas (83). Varias observaciones clínicas y de laboratorio, como la corta vida media del FIB, la elevación del Dímero D, y la detección  de complejos TAT y de Fibrinopéptido A, soportan la hipótesis de que la CID acompaña a la disfunción hepática grave (84, 85). Otros hallazgos son contrarios a la hipótesis anterior: 1) baja incidencia de microtrombosis en pacientes que fallecen de hepatopatía grave, 2) la mayoría de los trastornos hemostáticos de los pacientes hepatópatas, escapan a los criterios de CID o no son consistentes con la misma. Ejemplos de explicaciones alternativas incluyen: 1) un tiempo prolongado de Trombina debido a disfibrinogenemia adquirida, 2) bajos niveles de factores de coagulación e inhibidores de la misma, por déficit en la síntesis, 3) incrementos de niveles de PDFs, por fibrinolisis primaria inducida por síntesis reducida de alfa2-AP, y disminución del aclaramiento de t-PA, 4) incremento de la actividad del FVIII procoagulante. Una tercera hipótesis, mantiene que los pacientes con enfermedad hepática, usualmente no presentan CID, aunque son extremadamente sensible a los mecanismos iniciadores de la misma, en vista de su capacidad disminuida para sintetizar tanto factores de coagulación como los distintos moduladores de la anticoagulación y fibrinolisis. Aunque las anomalías estables o la ligera disminución en los parámetros hemostáticos, serán atribuidos a disfunción hepática "per se", en el caso de una dramática reducción de dichos parámetros en breves períodos de tiempo, habrá que pensar en la CID, o al menos descartarla. Los test más sensibles que indican generación de TB (niveles de Fragmentos 1-2 de PTB, complejos TAT, Dímero D, etc.. ) ayudarán a diferenciar ambas situaciones.

Varios tipos de serpientes producen venenos, que tienen un amplio rango de actividades que afectan a la hemostasia. Estos venenos contienen mayormente enzimas y péptidos que ejercen las siguientes funciones: 1) actividad semejante a la Trombina, 2) activación de PTB, 3) activación de los FV y FX, 4) fibrinogenolisis, 5) agregación o inhibición de la agregación  plaquetaria, 6) activación de la PC, 7) lesión endotelial directa. Cualquiera de estos mecanismos, pueden desencadenar hemorragias y trombosis que en los casos graves conducen a la CID (7).

La asociación entre Aneurisma Aórtico y CID ha sido bien documentada  El principal factor predisponente en estos casos, es una gran superficie de disección, y la expansión del aneurisma. El inicio de la coagulación intravascular tanto local como generalizada, se atribuye a la activación de la vía intrínseca de la coagulación por el endotelio dañado y a la activación de la vía extrínseca por el alto contenido de FT en la placa de ateroma. Mecanismos semejantes se pueden atribuir a los casos de CID en enfermos con hemangiomas gigantes y tumores vasculares (Síndrome de Kassabach-Merrit, de Klippel-Trénaunay, hemangiomas de hígado bazo, e incluso Síndrome de Osler.) (86).

Desde hace mucho se conoce el potente efecto procoagulante del estroma eritrocitario, y por otra parte, la deposición de fibrina en el arbol vascular, inducida por la inyección de TB o Tromboplastina provoca hemólisis intravascular. Esto sugiere la posibilidad de un círculo vicioso en el cual CID y hemólisis se retroalimentan de forma positiva. Aún no ha sido probado que este hecho sea operativo en la clínica humana. El mecanismo iniciador de la CID en la hemólisis no puede ser adscrito simplemente a la liberación de estroma eritrocitario, ya que pacientes con hemólisis masiva, como la observada  por ejemplo en el favismo, no desarrollan CID, ni la inyección de glóbulos rojos de sangre fresca autóloga descongelada, produce ninguna anomalía en la hemostasis. Entonces se ha sugerido, que la CID postranfusión de sangre incompatible, se debe a una reacción antígeno-anticuerpo y a disminución de la actividad fagocítica mononuclear.

En el caso de la anemia hemolítica microangiopática, se responsabilizó a los vasos dañados de la fragmentación de eritrocitos y hemólisis, pero en los casos que cursan con CID los depósitos de fibrina pueden potenciar la hemólisis. Es notorio que en el síndrome hemolítico urémico del niño, se observan trombos de fibrina en el glomérulo renal con trombocitopenia y PDFs elevados, mientras que las cifras de FIB, FV y FVIII se mantienen dentro de la normalidad, posiblemente por síntesis compensadora de dichos factores. Probablemente, los eritrocitos fragmentados no promueven coagulación intravascular, como demuestra un estudio con FIB marcado, en enfermos con hemólisis inducida por disfunción de válvulas protésicas cardiacas (1, 2, 7). Consecuentemente, anemia hemolítica microangiopática y coagulación intravascular localizada o diseminada, pueden ser evocadas por una misma enfermedad (cáncer metastásico, hemangioma..) e incluso la anemia hemolítica puede ser agravada por la CID, pero es poco sugestivo que la hemólisis " per se", pueda  iniciar o perpetuar  una coagulación intravascular (4, 38) .

5. 8. MECANISMOS DE CONTROL

Varios mecanismos de control, neutralizan los diversos artefactos iniciadores de la CID o al menos tratan de corregir sus efectos deletéreos. Así la TB generada en la CID puede ser efectivamente retirada por la enorme superficie del endotelio de la microcirculación, formando complejos con AT-III, la cual se liga al Heparán sulfato endotelial; o por combinación de la TB con la TRM de la superficie endotelial. Esta última interacción, inhibe el efecto procoagulante de la TB sobre el FIB, FXIII y plaquetas; mientras que aumenta la activación de la PC anticoagulante. La PC activada, inhibe a su vez los FV y FVIII y estimula la fibrinolisis al inhibir el PAI-1. La TB ligada al endotelio también estimula la producción de t-PA aumentando por tanto la fibrinolisis, y libera PGI2, con la consiguiente inhibición de las plaquetas. Así, mientras se mantiene el flujo sanguíneo a través de la microcirculación, hay neutralización efectiva del material procoagulante, a menos que sea superada por la entrada en la circulación en  cantidades suficientes para superar la capacidad de los mecanismos anticoagulantes (87, 88).

El inhibidor del factor tisular (FTPI) es probablemente otra línea esencial de defensa contra la CID, aunque posiblemente ejerza efecto solamente cuando pequeñas cantidades de FT ganen acceso a la circulación (89).

Los fagocitos mononucleares también juegan un papel importante en la protección contra la CID, retirando FT soluble, complejos solubles de monómeros de fibrina inhibidores del la fibrinolisis, e incluso complejos TAT.
Las células del parénquima hepático también toman parte en el control de la CID, aclarando factores IX, X, y XI activados, y t-PA de la circulación; y reponiendo los factores de coagulación consumidos, PLM, ?2-AT y los inhibidores PC, PS y AT-III (90).

La médula ósea es otro tejido que juega un papel importante en el control de la CID, incrementando la producción de plaquetas por los megacariocitos, y aclarando por  fagocitosis los factores de coagulación activados.

Todos estos mecanismos compensadores, pueden estar seriamente comprometidos por la enfermedad subyacente que inicia la CID. Por ejemplo, en el caso de las leucemias, se pueden deplecionar o suprimir el pool de megacariocitos; las enfermedades hepáticas pueden suprimir las funciones de síntesis y de aclaramiento del hígado, y el shock séptico, puede disminuir la neutralización de la TB por el déficit microcirculatorio que lo acompaña. Las manifestaciones de la CID dependen de la magnitud y de la velocidad de exposición a los mecanismos iniciadores de la misma. Por ejemplo, los casos dramáticos de CID aguda caracterizados por sangrado profuso debido a consumo excesivo de los componentes hemostáticos, puede desarrollarse cuando la sangre es expuesta a grandes cantidades de FT en un breve período de tiempo. Este factor iniciador, sobrepasa los mecanismos de control antes de que cualquier sistema compensador tenga suficiente tiempo para responder.  Por el contrario, la CID crónica se desarrolla cuando la sangre es expuesta de forma continua o intermitente, a pequeñas cantidades de FT. En tales casos, los mecanismos de control tienen tiempo para controlar parcialmente a los factores iniciadores, y reponer las proteínas implicadas en los sistemas de coagulación, fibrinolisis e inhibición de la coagulación, aumentando su producción. Bajo estas circunstancias, los signos clínicos suelen ser mínimos e incluso ausentes, y la mayoría de los test de coagulación estarán solo ligeramente alterados. Métodos mas sensibles, tales como un turnover de plaquetas o FIB incrementado, niveles elevados de Dímero D, aumento de los niveles de PDFs etc., indicarán no obstante, que estamos ante una CID crónica compensada (91, 92).

5. 9. COAGULACION VERSUS FIBRINOLISIS

Como hemos visto previamente la CID se acompaña casi siempre de la activación de ambos sistemas: coagulación y fibrinolisis. El grado en el cual cada uno de estos dos fenómenos contribuye a la coagulopatía es variable. Ya que la formación de TB estimula la liberación de t-PA por las células endoteliales, la activación de la coagulación conduce a fibrinolisis secundaria. No obstante, la intensidad de la respuesta fibrinolítica, no es necesariamente proporcional al grado aparente de formación de fibrina. El control de la fibrinolisis está además limitado por las bajas concentraciones plasmáticas de alfa2- AP, y cuando este inhibidor está deplecionado, el efecto sistémico de la PLM se magnifica de forma considerable (93).

El termino "Fibrinolisis primaria" ha sido aplicado a estados en los cuales el laboratorio y los hallazgos clínicos, son dominados por los efectos de la fibrinolisis y fibrinogenolisis. Este estado es probablemente mejor considerado como una variante extrema, dentro del amplio espectro de la CID, más que como un síndrome diferente. La mayoría de los autores, dejan esta denominación exclusivamente para describir las alteraciones de la coagulación que se presentan en la terapéutica fibrinolítica, de uso frecuente en la actualidad, donde se presenta una fibrinolisis en su concepción más estricta    ( rt-PA, STK, UK, en tratamiento de Infarto Agudo de Miocardio, Tromboembolismo Pulmonar etc.). Otros autores por el contrario, admiten este fenómenos en raros casos de tumores productores de t-PA, en carcinomas prostáticos, leucemia promielocítica aguda, tras circulación extracorpórea y en trasplante ortotópico de hígado (94).