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Capítulo 6. 5. Inhibidores de la función
plaquetar
5.- INDICACIONES DE LOS ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS |
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Independientemente de que la conveniencia de utilizar un fármaco en la clínica frecuentemente se extrapole de los conocimientos fisiopatológicos sobre sus mecanismos de acción, en la actualidad el valor de una medida preventiva o terapéutica puede aceptarse si se demuestra su beneficio de forma inequívoca mediante estudios clínicos bien diseñados, prospectivos y aleatorios. Precisamente, pocos campos de la medicina han dispuesto relativamente en poco tiempo de tantos estudios de este tipo, enrolando contingentes de enfermos afectos por el mismo proceso y circunstancias clínicas similares, como el referente a patología trombótica y sus diferentes síndromes clínicos, siendo sobre todo la cardiopatía isquémica, y más concretamente la terapéutica trombolítica en el infarto agudo de miocardio, el área más investigada. Gracias a estos múltiples estudios se han podido extraer conclusiones sobre el tratamiento de dichos procesos, referente tanto al tratamiento trombolítico y antitrombótico, como a la antiagregación plaquetaria. 5.1.- ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS EN LA ENFERMEDAD DE LA ARTERIA CORONARIA El uso de la terapia antiplaquetaria está basado en el nuevo concepto fisiopatológico de los síndromes coronarios agudos (SCA). La ruptura de la placa arteriosclerótica está asociada con agregación plaquetaria en el lugar de exposición de colágeno, el cual lleva a la formación de trombo intracoronario. Distintas sustancias con propiedades antiplaquetarias y farmacodinámicas muy diferentes han sido usadas en tratamientos a corto y largo plazo en el SCA, siendo la aspirina la más utilizada en los últimos quince años. Un metaanálisis sobre los 145 estudios randomizados publicados hasta 1990 (64), con antiagregantes en administración prolongada (> 1 mes), la mayoría con aspirina a dosis medias frente a placebo, incluyó un total de 70.000 enfermos con alto riesgo de enfermedad vascular oclusiva y otros 30.000 sujetos con bajo riesgo. La reducción conseguida con aspirina de mortalidad vascular, infarto agudo de miocardio (IAM) e ictus no fatales en el grupo de alto riesgo fue de 18, 35 y 31% respectivamente. La repercusión de estos estudios en la práctica diaria de los últimos años es evidente por el sustancial aumento de la utilización de este fármaco en el SCA. Así, en el tercer informe del Minesota Heart Survey (65) el cambio más relevante en el tratamiento de los pacientes con IAM y angina inestable es en el uso de la aspirina: del 27% de los casos en 1985-87 al 81% en 1990-92. Además, en la estimación de la modificación de los factores de riesgo, el cambio más importante es el uso de aspirina como prevención de enfermedad cardiovascular por la población masculina de edad entre 25 y 74 años, siendo del 11,4% en el periodo de 1985-87 al 17,4% en 1990-92, mucho mayor que las variaciones en prevalencia e intensidad de fumar, cifras de tensión arterial sistólica y de colesterol total. Se han realizado seis importantes estudios controlados en angina inestable, cinco de ellos con aspirina y el sexto con ticlopidina, que cubren un amplio espectro de la historia natural de la angina inestable, pues tanto el inicio de la antiagregación como su duración, con continuas evaluaciones de resultados, abarcan diferentes momentos de tiempo de la enfermedad (66). A pesar de las diferencias en dichos estudios, sus resultados son convergentes con una reducción de nuevos acontecimientos isquémicos cardíacos o muerte súbita en casi un 50%. Este beneficio es independiente de las dosis de aspirina, pudiendo utilizarse entre 160 a 325 mgrs/día, iniciando el tratamiento de forma rutinaria lo antes posible ante clínica compatible con angina inestable. Dado los resultados similares con ticlopidina, este agente debe utilizarse como alternativa a largo plazo en casos de alergia o intolerancia a la aspirina, a dosis de 250 mgrs/12h. no siendo recomendado su uso en situaciones agudas, dado su retraso en mostrar eficacia. 5.1.2.- Infarto agudo de miocardio Ya en el año 1.979 se publicó un estudio que recomendaba la administración inmediata de aspirina ante un enfermo con sospecha de infarto agudo de miocardio (IAM), basado en una reducción no significativa de la mortalidad global al año de seguimiento (67). Sin embargo, no fue hasta finales de los 80 con la publicación del estudio ISIS-2 (36) en el que la prescripción de aspirina en el IAM fue absolutamente apoyada; la administración desde el primer día del IAM de 160 mg./día condicionó una reducción de la mortalidad a corto y largo plazo, así como la evolución a reinfarto e ictus. La asociación de estreptoquinasa y aspirina fue la que obtuvo el mejor resultado, con una reducción de la mortalidad del 42%. En consecuencia, se recomienda sólidamente que todos los pacientes con sospecha de IAM reciban lo antes posible aspirina (dosis entre 160 y 325 mg) independientemente del uso o no de trombolisis. Esta dosis debe ser repetida diariamente al menos durante el primer mes y preferiblemente de forma indefinida (64). No debe suspenderse si se añade heparina en la fase aguda, pero no se recomienda su asociación con anticoagulante oral a largo plazo, excepto en situaciones de alto riesgo o recurrencia isquémica a pesar de recibir aspirina, aunque en principio, es preferible usar ésta antes de cualquier anticoagulante oral debido a su simplicidad, seguridad, bajo costo y no necesidad de controles de laboratorio (68). Así mismo, si existe contraindicación o intolerancia al uso de aspirina, se recomienda considerar la anticoagulación oral. En cuanto al uso de otros antiagregantes plaquetarios en el seno de un IAM, los estudios clínicos realizados no han demostrado mayor eficacia que la aspirina o placebo, por lo que no se recomienda su uso. 5.1.3.- Angina estable y enfermedad de la arteria coronaria Tanto en pacientes con angina estable como en aquellos con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad de la arteria coronaria se recomienda el uso de aspirina a dosis de 160 a 325 mg./día indefinidamente (68). 5.2.- ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS EN LA ENFERMEDAD ISQUÉMICA CEREBRAL Los accidentes cerebrovasculares (ACV) representan, en los países desarrollados, la tercera causa de muerte y uno de los mayores índices de morbilidad. El 85% de los ACV son de origen isquémico, siendo alrededor del 60% de origen aterotrombótico (69). La aterosclerosis de las arterias que nutren al cerebro es la causa más frecuente de ictus isquémico tanto en EE.UU. como en Europa. En alrededor del 30% de los ictus isquémicos es imposible encontrar su causa a pesar de una exhaustiva evaluación clínica y radiológica. El uso óptimo de la terapia antitrombótica en pacientes con alto riesgo debe ser guiado por la patogénesis específica. La tercera parte de los infartos cerebrales se preceden de accidentes isquémicos transitorios (AIT). Esto hace que el tratamiento de los pacientes con ACV isquémico reversible represente en la actualidad un objetivo sanitario de primer orden y el reto mayor para adoptar medidas preventivas más eficaces. El AIT es un síndrome que puede tener múltiples causas, siendo la más frecuente la ateroesclerosis de las arterias cervico-cerebrales. Los pacientes con AIT tienen un riesgo del 25-30% de sufrir un infarto cerebral a lo largo de los cinco años siguientes (70). Sin embargo, este riesgo no se reparte por igual en el tiempo siendo máximo en el primer año y sobre todo en el primer mes. La terapeútica de estos pacientes se basa en el control de los factores de riesgo, el tratamiento quirúrgico si existe una estenosis carotídea ipsilateral severa y el empleo de fármacos antitrombóticos. La utilización de los fármacos antiagregantes en patología vascular cerebral se inicia en la década de los sesenta, al proponerse la posible eficacia de la aspirina en la profilaxis de la trombosis coronaria y cerebral. La confirmación del papel de las plaquetas en la génesis y desarrollo de la trombosis arterial cerebral indujo, desde hace más de veinte años, la puesta en marcha de una serie de ensayos clínicos randomizados al objeto de determinar la eficacia de este tipo de fármacos en la prevención de episodios isquémicos cerebrales. En 1988 el «Antiplatelet Trialist Collaboration» (71) publicó los resultados de una revisión de 31 ensayos randomizados de tratamiento antiagregante plaquetario en pacientes con AIT y ACV isquémico oclusivo, incluyendo un total de 29.000 pacientes. Según este estudio, el tratamiento antiagregante redujo la mortalidad vascular en un 15% y la incidencia de episodios vasculares isquémicos no fatales en un 30%. A la vista de estos resultados concluyeron que los antiagregantes plaquetarios pueden reducir la incidencia de episodios vasculares graves en una cuarta parte, en un amplio espectro de pacientes con riesgo de enfermedad vascular oclusiva. En la actualidad se dispone de una gran variedad de fármacos con actividad antiagregante. Sin embargo, muchos de ellos sólo han demostrado su utilidad en estudios in vitro, otros son tóxicos y con importantes efectos secundarios y sólo muy pocos han llegado a ser utilizados en la clínica. De estos, los más utilizados en pacientes con isquemia cerebral son la aspirina, el dipiridamol y la ticlopidina. Los cuatro ensayos más amplios realizados con aspirina en pacientes con AIT o ACV isquémico menor (UK-TIA Trial, ESPS, Cooperativo Canadiense y AICLA) (72, 73, 74, 75) encontraron todos ellos algún rango de beneficio, oscilando entre un 20 y un 50% en la reducción de ACV isquémico y muerte de origen vascular. Si bien está fuera de toda de toda duda la utilidad de la aspirina, el problema se plantea a la hora de decidir la dosis a emplear, sobre todo cuando se ha demostrado una supresión completa de la producción de TxA2, con dosis bajas diarias de aspirina (de 20 a 50 mgrs/día). Tres grandes ensayos como el Cooperativo Canadiense, AICLA y el ensayo europeo (ESPS), testaron dosis de aspirina de 1.300 mgrs/día en el primer caso y de 1.000 mgrs/día en los otros dos, obteniendo una reducción en la incidencia de ACV isquémico establecido o muerte de origen vascular que osciló entre el 31 y el 40%. El ensayo UK-TIA comparó los efectos preventivos a largo plazo de 1.200 mgrs. y 300 mgrs. de aspirina frente a placebo, sin llegar a encontrar clara diferencia entre las dos dosis de aspirina con respecto a los puntos finales del estudio. Con posterioridad, otros dos ensayos clínicos (Dutch TIA Trial y SALT) (76,77), han sido llevados a cabo con dosis de aspirina inferiores a 100 mgrs./día en pacientes con AIT o ACV isquémico menor. En el primero de ellos se compararon los efectos de 30 y 283 mgrs/día de aspirina, mostrando que la dosis más pequeña, además de presentar menos efectos secundarios, no era menos eficaz en cuanto a prevenir episodios vasculares. En el segundo de los ensayos se utilizaron 75 mgrs/día de aspirina frente a placebo, evidenciando un claro beneficio en favor del grupo de pacientes tratados (17% de reducción de ACV isquémico, infarto de miocardio o muerte vascular). El debate sobre el tema «dosis alta/dosis baja» de aspirina sigue en pleno auge en la actualidad, y seguirá sin resolverse hasta que pueda llevarse a cabo un ensayo clínico controlado a doble ciego comparando las dos alternativas. Hasta el momento no se ha publicado ningún ensayo clínico que demuestre que el dipiridamol en monoterapia sea eficaz en la prevención del infarto cerebral. Sí se han realizado utilizando el dipiridamol asociado a distintas dosis de aspirina (73, 79), sin poderse demostrar que dicha asociación aportase un mayor beneficio en la prevención del infarto cerebral, que el tratamiento con aspirina sola. Es un antiagregante plaquetario que ha demostrado ser eficaz en la prevención
del infarto cerebral en la prevención de pacientes con episodios
isquémicos cerebrales previos. Dos ensayos clínicos, CATS
(Canadian American Ticlopidine Study) (80)
y TASS (Ticlopidine Aspirin Stroke Study) (81)
mostraron beneficio de la ticlopidina sobre placebo y aspirina. En comparaciones
directas entre distintos agentes antiplaquetarios y regímenes de
dosificación, se ha podido observar que la ticlopidina tiene una
ligera ventaja sobre la aspirina (10% más efectiva), en reducir
la incidencia de infarto cerebral, infarto de miocardio y muerte de origen
vascular (82). Como inconveniente, ha presentado
mayores efectos adversos que la aspirina, el peor de los cuales es la neutropenia
severa (alrededor del 1% de los casos), lo que obliga a establecer una
monitorización hematológica durante los primeros meses de
tratamiento, suponiendo un inconveniente añadido para su empleo.
Es de esperar que, próximamente, el clopidogrel, por su menor incidencia
de complicaciones y, en especial, de neutropenia (diez veces menos, según
el estudio CAPRIE)), sustituya a la ticlopidina en esta indicación.
Otros nuevos fármacos están siendo valorados en la actualidad, de ellos el más utilizado es el triflusal, estando a punto de ser publicado un estudio prospectivo observacional llevado a cabo en 217 pacientes que presentaron un ACV isquémico, en donde se compara el efecto de aspirina (330 mgrs/día) y de triflusal (900 mgrs/día). Los resultados preliminares de este ensayo clínico son alentadores y abren nuevas perspectivas de tratamiento preventivo en estos pacientes. En conclusión, y según la 4ª Conferencia Consensus sobre Terapia Antitrombótica (69), las recomendaciones del uso de antiagregantes plaquetarios y sus dosis en patología isquémica cerebral son las siguientes:
5.3. ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS EN LA ENFERMEDAD ARTERIAL OCLUSIVA PERIFÉRICA La ateroesclerosis es la causa de la mayoría de los casos de enfermedad arterial oclusiva crónica periférica. La finalidad de la terapia antitrombótica de la enfermedad arterial oclusiva crónica es aliviar los síntomas isquémicos (claudicación intermitente y el dolor), mejorar la incapacidad, prevenir la progresión hacia la gangrena y pérdida de la extremidad, y prevenir las complicaciones trombóticas después de las reconstrucciones vasculares y otras intervenciones (84). Estudios epidemiológicos han demostrado que del 2 al 3% de hombre y mujeres de 60 años de edad o mayores tienen claudicación intermitente. El curso natural de la insuficiencia arterial crónica de las extremidades inferiores es que después de 5 a 10 años aproximadamente el 70 al 80% de los pacientes continúan sin cambios clínicos, del 20 al 30% tienen progresión de síntomas y requieren intervención y menos del 10% precisan amputación (85). A pesar del pronóstico relativamente benigno para la extremidad, la claudicación intermitente debe ser vista como un signo ominoso de ateroesclerosis diseminada subyacente y duplica o triplica el incremento de la mortalidad cardiovascular (accidente cerebrovascular e IAM) (86), ya que la ateroesclerosis carotídea y la enfermedad cardíaca isquémica son comunes en pacientes con arteriopatía de la extremidad inferior. Varios antiagregantes plaquetarios se han usado en ensayos clínicos controlados en la insuficiencia arterial crónica de las extremidades. De ellos los más estudiados son la aspirina, sola o asociada a dipiridamol, ticlopidina y pentoxifilina. La terapia con aspirina puede modificar la historia natural de la insuficiencia arterial crónica de las extremidades y disminuir la incidencia de eventos cardiovasculares asociados. En el metaanálisis del Antiplatelet Trialist (71), se objetivó que el tratamiento con aspirina a largo plazo reduce significativamente la mortalidad vascular, así como los episodios de ictus e IAM. Estos estudios sugieren que la aspirina, sola o asociada a dipiridamol retrasa la progresión de la enfermedad arterial oclusiva establecida y comprobada por estudios angiográficos. Parece ser que el efecto beneficioso puede ser debido a prevenir o retrasar la trombogénesis inducida por las plaquetas en la superficie de las placas ateroescleróticas y no en la extensión de dichas placas. La dosis de 80 a 325 mg./día ha demostrado ser tan efectiva como otros regímenes terapéuticos, con la ventaja añadida de poseer menos efectos secundarios y complicaciones gastrointestinales. También ha sido evaluada en pacientes con claudicación intermitente. Estudios realizados en Europa han mostrado un efecto beneficioso con alivio de los síntomas e incremento de la distancia de claudicación (87). Además, un metaanálisis de esos estudios ha demostrado que pacientes tratados con ticlopidina tenían una reducción significativa de episodios fatales y no fatales cardiovasculares en comparación a pacientes tratados con placebo (88). Aunque prometedora, es necesario confirmar con más estudios antes de que la ticlopidina pueda ser recomendada. Es el único agente hemorreológico recientemente aprobado por la Fod and Drug Administration para el tratamiento de la claudicación intermitente. En pacientes con enfermedad arterial periférica mejora la deformabilidad anormal de los hematíes, reduce la viscosidad sanguínea y desciende la reactividad plaquetaria y la hipercoagulabilidad plasmática (89). De los estudios clínicos realizados muchos han analizado que el fármaco fue mejor que el placebo, aumentando la distancia de claudicación, no obteniendo el mismo resultado otros estudios. Con la realización de angioplastia transluminal percutánea se produce en el vaso sanguíneo denudación endotelial, depósito plaquetario y formación de trombo mural que pueden llevar a oclusión aguda y reestenosis de dicho vaso (11). Tres estudios clínicos controlados han demostrado que el pretratamiento con antiagregantes plaquetarios reduce significativamente la incidencia de trombosis coronaria aguda e IAM tras angioplastia. Dichos estudios incluyen como tratamiento antiplaquetario a la aspirina, aspirina más dipiridamol y ticlopidina (90, 91, 92). Un reciente estudio (EPILOG) (58) ha concluido que la inhibición del receptor de glicoproteina IIb-IIIa con c7E3 (anticuerpo monoclonal) junto con bajas dosis de heparina, reduce marcadamente el riesgo de complicaciones isquémicas agudas en pacientes sometidos a angioplastia coronaria percutánea, sin incremento del riesgo de hemorragia. Las recomendación actual para reducir la incidencia de complicaciones precoces es la administración de aspirina a dosis mayor o igual a 325 mg al menos dos horas antes de la realización de angioplastia, debiéndose administrar indefinidamente a dosis de 160 a 325 mg/día para prevenir eventos cardiovasculares fatales. No se ha demostrado que esta última terapia disminuya el riesgo de estenosis a largo plazo después de la angioplastia. En pacientes que no toleran la aspirina se puede utilizar ticlopidina a dosis de 250 mg/12 h (93). Un reciente estudio ha demostrado que pacientes a los que se emplaza
un stent en una arteria coronaria tras angioplastia coronaria transluminal,
se benefician de terapia antiplaquetaria (aspirina más ticlopidina)
con menos episodios hemorrágicos y eventos vasculares periféricos,
así como menor número de complicaciones cardíacas,
que aquellos que recibían terapia anticougulante (97).
De todo ello se desprende que el tratamiento con antiagregantes plaquetarios es mandatorio en el primer año después de la cirugía. Las últimas recomendaciones para el uso de dicho tratamiento son: administración de 325 mg/día de aspirina seis horas después de la cirugía, disminuyendo de esta forma las complicaciones hemorrágicas frente a la administración previa a la cirugía, obteniéndose la misma eficacia en la prevención de la oclusión. Esta dosis deberá ser administrada durante al menos un año. En pacientes con alergia o aquellos que no toleren la aspirina, se puede administrar ticlopidina 250 mg/12 h. cuarenta y ocho horas después de la cirugía (94). Hay autores que recomiendan el uso de dipiridamol de forma preoperatoria
al prevenir la activación de las plaquetas por la bomba extracorpórea
sin incrementar el riesgo de hemorragia. En combinación con aspirina
no añade más beneficio que la aspirina sola si no se ha utilizado
el dipiridamol previo a la cirugía (11).
Otras indicaciones aceptadas de los antiagregantes plaquetarios basadas
en estudios clínicos controlados son:
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