4.- CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS

El fármaco antiplaquetario ideal debería ser efectivo por vía oral, tener buena potencia antitrombótica y estar desprovisto de toxicidad sistémica y de riesgo de hemorragia significativo. Ninguno de los inhibidores plaquetarios disponibles satisfacen esos requisitos.

A continuación se describen los principales antiagregantes plaquetarios utilizados en la clínica, así como fármacos con nuevas perspectivas en el tratamiento de la antiagregación plaquetaria.

4.1.- FÁRMACOS QUE INHIBEN LA SÍNTESIS DE TROMBOXANO

4.1.1.- Inhibidores de la ciclooxigenasa

El ácido araquidónico liberado por la fosfolipasa A2 sufre la acción de la ciclooxigenasa dando lugar en la plaqueta a la formación de tromboxano A2 (agregante plaquetario) y en la pared vascular prostaciclina (antiagregante plaquetario). La inhibición de esta enzima altera el equilibrio entre ambos compuestos, pudiéndose traducirse al final en una acción antiagregante. Los fármacos que inhiben esta enzima comprenden AINEs, destacando entre ellos el ácido acetil salicílico, la sulfinpirazona, el triflusal y el ditazol.

4.1.1.1.- Ácido acetil salicílico (aspirina)

La aspirina es un derivado sintético del ácido salicílico. Se introdujo en la terapéutica a finales del siglo pasado con objeto de paliar los efectos irritantes gástricos del ácido salicílico, convirtiéndose en el analgésico antipirético más utilizado. No fue hasta finales de los años 60 cuando se descubrió la acción inhibitoria plaquetaria (19). Ello ha permitido la extensión de su uso en la prevención y tratamiento de fenómenos tromboembólicos, mejorando el pronóstico de los pacientes afectados de estos procesos,  abriendo nuevas vías de investigación de los procesos inflamatorios y trombóticos. En la actualidad es el patrón farmacológico de los analgésicos no opiáceos y de los antiagregantes plaquetarios.

4.1.1.1.1.- Farmacocinética: Los salicilatos se absorben con rapidez una vez ingeridos , una pequeña parte en el estómago, pero sobre todo en el intestino delgado superior. Tras la administración oral se obtienen concentraciones plasmáticas apreciables a los 20-30 minutos (20) y máximas a los 60-120 minutos. La tasa de absorción depende de diversos factores, entre los cuales destacan la velocidad de desintegración y disolución que varían según la forma galénica, el pH gástrico e intestinal, la velocidad de  vaciamiento gástrico y la presencia de alimentos en el tracto digestivo. Una vez absorbidos se unen a proteínas plasmáticas, fundamentalmente albúmina, en una proporción que depende de las concentraciones plasmáticas alcanzadas. Es posteriormente metabolizado en el hígado a través de diversas reacciones de conjugación. Su eliminación es básicamente renal produciéndose tanto por filtración glomerular como por secreción a nivel de los túbulos proximales.

4.1.1.1.2.- Mecanismo de acción: La acción antiplaquetaria de la aspirina se atribuye principalmente a la inhibición irreversible de la actividad de la ciclooxigenasa por acetilación del grupo hidroxilo-serina de dicha enzima (21). De esta forma se interrumpe la transformación del ácido araquidónico en sus derivados ciclooxigenados así como los mecanismos fisiopatológicos en los que éstos están implicados, reduciéndose la producción de tromboxano A2 (TxA2). Una dosis única de 325 mgrs logra una tasa de inactivación enzimática cercana al 90%.

Como las plaquetas son células anucleadas y, por tanto, incapaces de llevar a cabo la síntesis proteica, no pueden reponer la actividad enzimática, por lo que la inhibición enzimática se prolonga durante toda la vida de la plaqueta, de 4 a 7 días. Una dosis oral única de 50 mgrs de aspirina con recubrimiento entérico ha demostrado ser suficiente para inhibir la síntesis plaquetaria de TxA2 en varones adultos sanos, manteniéndose el efecto inhibidor sobre la agregación plaquetaria durante 3 días después. Además esta acción es ejercida también sobre los megacariocitos. La recuperación de la actividad enzimática de las plaquetas se produce posteriormente a un ritmo lineal y comienza a ser detectable a las 96 horas (22).

Además de inhibir la síntesis de TxA2, la aspirina inhibe la formación de prostaciclina por las células endoteliales. Las células del endotelio vascular, en contraste con las plaquetas, pueden recuperarse de la inhibición de la ciclooxigenasa inducida por la aspirina por síntesis de novo de la enzima. La acción sobre la ciclooxigenasa del endotelio vascular requiere más dosis de aspirina y se ha postulado que su efecto puede ser transitorio (23).

La aspirina bloquea también la agregación secundaria inducida por la trombina, colágeno, ADP o ácido araquidónico, debido a que inhibe la producción plaquetaria de diacilglicerol, aunque este efecto es menos duradero que la acción sobre la ciclooxigenasa y es dependiente de la dosis. Así se han encontrado fracasos en la inhibición en la agregación plaquetaria in vitro tras la administración de ADP y ácido araquidónico, en el 16% de los pacientes que recibían dosis de aspirina inferiores a 650 mgrs/día, y en ninguno con dosis superiores a 975 mgrs/día (24).

Otro efecto de la aspirina sobre las plaquetas es que disminuye la secreción de gránulos densos implicada en la liberación de sustancias proagregantes y vasoactivas durante la activación plaquetaria (25). Además, un metabolito de la aspirina, el ácido salicílico, tiene cierto efecto fibrinolítico debido a su interacción con los neutrófilos y monocitos con liberación de enzimas proteolíticas (catepsina G y elastasa). Este último efecto posiblemente condicione el riesgo de mayor hemorragia durante cirugía de by-pass coronario en enfermos tratados previamente con aspirina.

La inhibición de la ciclooxigenasa no excluye de forma absoluta el papel trombogénico de las plaquetas, pues éstas pueden ser activadas a través de otras rutas, como la calmodulina o vía del factor activador plaquetario (26). Esto contribuye a explicar los fracasos terapéuticos observados en ensayos clínicos y en la práctica diaria en relación con el uso de aspirina como profilaxis antitrombótica (27). 

4.1.1.1.3.- Dosificación: La dosis efectiva en pacientes con enfermedad cardiovascular varía de tan baja como 30 mgrs/día a tan alta como 1500 mgrs/día. Importantes grupos de trabajo han aportado que bajas dosis de aspirina tiene una ventaja al inhibir selectivamente la producción de TxA2 sin afectar a la producción de prostaciclina (23). Sin embargo, estudios recientes han demostrado que incluso muy bajas dosis (20 a 40 mgrs/día), inhiben la síntesis de ambos (28). En otros estudios clínicos se ha demostrado que altas dosis no son más convincentes que bajas dosis, además de poseer más frecuentemente efectos secundarios gastrointestinales. De acuerdo con todo esto, la recomendación actual es de iniciar una dosis de 325 mgrs, seguidas de dosis bajas ( de 75 a 325 mgrs/día) (11).

4.1.1.1.4.- Indicaciones: En la 4ª Conferencia Consensus sobre Terapia Antitrombótica celebrada en Tucson, Arizona; en abril de 1995 (29), las recomendaciones para el uso de aspirina donde han demostrado en estudios clínicos que es efectiva son las siguientes: 1) en pacientes con angina estable, infarto agudo de miocardio, isquemia cerebral transitoria, ictus cerebral trombótico y enfermedad arterial periférica; 2) la dosis de aspirina es de 75 a 100 mgrs/día para  uso crónico en todas las indicaciones antes mencionadas. La dosis inicial debe ser en el momento agudo de 160 a 325 mgrs/día; 3) la aspirina (75 mgrs/día) es efectiva en pacientes con enfermedad cerebrovascular; 4) la aspirina (100 mgrs/día) está indicada en pacientes con válvula protésica cardíaca que desarrollan embolismo sistémico a pesar de tratamiento con warfarina; y 5) la aspirina está indicada en pacientes con fibrilación auricular en quienes la warfarina está contraindicada.
 Las dosis mínimas eficaces diarias para las distintas enfermedades se muestran en la tabla 3 (29).

4.1.1.1.5.- Efectos adversos: Los efectos adversos más comunes de la aspirina son los gastrointestinales y suelen ser dosis dependientes. A dosis bajas son mucho mejor tolerados que a dosis altas, aunque la toxicidad gastrointestinal puede ocurrir incluso a bajas dosis. Los efectos secundarios gastrointestinales incluyen dolor epigástrico, dispepsia, gastritis erosiva o ulceración, nauseas, vómitos y estreñimiento.

Además pueden provocar hemorragias debido al alargamiento del tiempo de sangría. La complicación hemorrágica más frecuente es la hemorragia digestiva alta. Varios estudios han relacionado el uso de aspirina con la producción de hemorragia digestiva alta. En 1974, el Boston Collaborative Drugs Surveillance Program (30) demostró la existencia de una relación significativa entre la ingesta regular de aspirina y la presencia de hemorragia digestiva alta, con una incidencia anual de ingresos hospitalarios de 15/100.000 habitantes. Esta asociación ha sido confirmada recientemente por Laporte et al. (31) en enfermos hospitalizados por dicha causa. En el 98% de los casos era causada por ulcus péptico. La hemorragia digestiva fue más frecuente en pacientes jóvenes(< 60 años) y con historia previa de enfermedad ulcerosa hemorrágica gastrointestinal. El riesgo de hemorragia digestiva aumenta con la dosis de aspirina administrada.

 En la patogenia de la hemorragia digestiva producida por la aspirina son importantes 2 factores: la alteración de la mucosa gástrica y el efecto antitrombótico de la aspirina. La aspirina tiene un efecto local sobre el estómago cuando se administra oralmente, lesionando las células parietales y los capilares y vénulas de la mucosa gástrica, rompiendo la integridad de la barrera gastrointestinal. Por otra parte, la aspirina tiene un efecto sistémico sobre el metabolismo del ácido araquidónico, inhibiendo la síntesis de prostaglandinas a nivel de la mucosa gástrica, Las prostaglandinas disminuyen la secreción ácida y tienen un efecto citoprotector de la mucosa gástrica. El efecto antitrombótico de la aspirina puede favorecer la producción de hemorragia digestiva, aunque su papel etiopatogénico en ésta se desconoce.

Los efectos gastrointestinales de la aspirina pueden ser reducidos mediante la administración de antiácidos, inhibidores de la secreción gástrica (anti-H2, omeprazol), sucralfato y el uso de aspirina con recubrimiento entérico o altamente tamponada. El uso de análogos sintéticos de la prostaglandina E1 como el misoprostol a dosis de 200 mcgrs/8h reduce la frecuencia de úlceras gástricas cuando se administra asociado a aspirina.

Otra posible complicación con el uso de la aspirina es la hemorragia intracraneal. Se ha descrito un ligero aumento de la incidencia de hemorragia cerebral en pacientes tratados con aspirina. En el Physicians’ Healt Study (32) se administraron 325 mgrs de aspirina en días alternos para prevenir la muerte cardiovascular a 11.037 médicos sanos y se compararon sus resultados con un grupo placebo de 11.034 médicos. Se observaron 23 (0,2%) hemorragias cerebrales en el grupo con aspirina y 12 (0,1%) en el grupo placebo, con un incremento del riesgo bordeando la significación estadística. Por el contrario, Peto et al. (33) no encontraron diferencias en el numero de hemorragias cerebrales en el grupo de médicos británicos que tomaban aspirina 500 mgrs/día y el grupo control. El estudio americano de profilaxis de isquemia cerebral y embolismo pulmonar en pacientes con fibrilación auricular  (34) encontraron una incidencia anual de hemorragias cerebrales de un 0.2% en el grupo con 325 mgrs/día de aspirina. En el grupo placebo la incidencia anual fue del 0.2% y en el grupo de warfarina de 0.4%, no encontrándose diferencias entre en el grupo con aspirina y placebo. En el ISIS-2 (35) tampoco se encontró un aumento significativo de hemorragias cerebrales en el grupo de pacientes con infarto de miocardio tratado con 160 mgrs/día de aspirina en relación con el grupo placebo. 

En general, la incidencia de hemorragia intracraneal relacionada con aspirina es baja (de 0.8 a 1.6%) y no depende de la dosis. Si existe riesgo de hemorragia,  parece ser pequeño y, por supuesto, menor que el de los anticoagulantes y que el de isquemia cerebral sin tratamiento médico.  

4.1.1.1.6.- Contraindicaciones: La aspirina debe ser usada con cautela en pacientes con antecedentes de dispepsia o enfermedad ulcerosa gastroduodenal. En estos casos, los preparados con recubrimiento entérico son mejor tolerados por el paciente, aunque si se sospecha la existencia de una dificultad al vaciamiento gástrico deben evitarse ya que incrementan el riesgo de perforación o complicación hemorrágica. También debe limitarse su uso en enfermos con afectación hepática o renal previa y en estados de bajo gasto o hipovolemia, pues se incrementa el riesgo de manifestaciones tóxicas.

La hipersensibilidad a la aspirina es rara, calculándose una incidencia de alrededor del 0.3% de la población (36). Los síntomas varían del schok anafiláctico al angioedema, urticaria o asma, soliendo aparecer a las tres horas siguientes de la ingestión del fármaco. 

4.1.1.2.- Otros antiinflamatorios no esteroideos
 
 Aunque los fármacos antiinflamatorios no esteroideos inhiben de forma reversible a la ciclooxigenasa, la eficacia clínica de estos compuestos no ha sido comprobada en estudios clínicos. Debido a su naturaleza reversible, son fármacos con un valor potencial en pacientes que vayan a ser intervenidos quirúrgicamente, con excepción de la indometacina, la cual posee efectos adversos en la trombosis. 

4.1.1.3.- Sulfinpirazona
 
Relacionada estructuralmente con la fenilbutazona pero con mínimas propiedades antiinflamatorias. Se absorbe rápida y prácticamente en su totalidad en el tracto gastrointestinal, alcanzando un pico sérico en dos horas y media. Se una en un elevado porcentaje (mayor del 95%) a proteínas. La eliminación es principalmente por vía renal, la mayor parte en forma libre inalterada y también conjugada con ácido glucurónico. 

Es un inhibidor competitivo de la ciclooxigenasa antagonizando la inhibición irreversible que realiza la aspirina por competición. Sin embargo se ha observado una disminución importante de TxA2, respetando la síntesis de prostaciclina en el endotelio vascular, lo que sugiere que la ciclooxigenasa plaquetaria es más sensible que la del endotelio (37). A altas dosis inhibe la agregación y secreción plaquetaria. Además bloquea la formación de trombina en el subendotelio y protege al endotelio de lesión química. A su vez normaliza el acortamiento de la supervivencia plaquetaria en pacientes con prótesis valvulares e inhibe la trombosis en cánulas arteriovenosas en humanos y en modelos experimentales animales (38).

Como el dipiridamol, los efectos antitrombóticos de la sulfinpirazonas han sido más consistentes en superficies artificiales que biológicas. Aunque redujo la frecuencia de reinfarto en pacientes con infarto agudo de miocardio y se asoció con cierta tendencia beneficiosa en la oclusión de by-pass coronario con vena safena, no se observó beneficio en pacientes con angina inestable ni enfermedad cerebrovascular (39).
 
Los efectos secundarios más frecuentes son las molestias gastrointestinales, potenciación de los efectos de warfarina y antidiabéticos orales (por su elevada unión a proteínas), y precipitación de cálculos de ácido úrico (por ser fármaco uricosúrico).

4.1.1.4.- Triflusal

El triflusal (ácido-2-acetoxi-4,trifluorometil-benzoico) es un fármaco relacionado estructuralmente con la aspirina, aunque no comparte con ella el clásico espectro de acciones analgésicas, anitérmicas y antiinflamatorias, al menos a las dosis a las que ejerce su efecto antiplaquetario.

Se administra por vía oral y presenta máxima absorción a nivel del intestino delgado. Una vez absorbido se une a proteínas plasmáticas en un 99%. Sufre un proceso de desacetilación, transformándose en el ácido 2 -hidroxi - 4- trifluorometil-benzoico (HTB), como principal metabolito activo. El triflusal presenta una vía de excreción predominantemente renal, con unos índices de depuración superior al 60% a las 48 horas de ingestión del fármaco (40).

El principal mecanismo de acción es la inhibición irreversible de la ciclooxigenasa plaquetaria con mínima acción sobre la del endotelio vascular (41). Además también inhibe a la fosfodiesterasa plaquetaria.

Su principal metabolito, el HTB, es así mismo un inhibidor de la ciclooxigenasa aunque más débil que el triflusal, pero potencia el efecto de éste sobre dicha enzima. Por otra parte, el HTB inhibe a la fosfodiesterasa con diez veces más potencia que el propio triflusal (42).

En la actualidad está siendo ensayado en un importante estudio multicéntrico español (43) con más de mil casos de angina inestable. Un resultado preliminar sobre 281 pacientes asignados a placebo o triflusal, demostró una reducción relativa de evolución a infarto agudo de miocardio a los seis meses con este fármaco del 68%. Se están realizando múltiples estudios con triflusal en determinadas patologías (by-pass aortocoronarios, postangioplastia coronaria transluminal percutánea en pacientes con infarto cerebral aterotrombótico, en pacientes con fenómenos isquémicos periféricos), cuyos resultados son alentadores. 

La dosis recomendada actualmente como antiagregante plaquetario es de 900 mgrs/día. a estas dosis el efecto indeseable más frecuentemente observado son las molestias gastrointestinales. Cabe destacar la ausencia de hemorragias importantes, hecho descrito para los salicilatos por su acción incrementadora del tiempo de sangría, no incrementando dicho parámetro significativamente el triflusal en el ser humano (44).

4.1.1.5.- Ditazol

Administrado por vía oral a dosis de 400 mgrs. tres veces al día inhibe la agregación plaquetaria de forma muy similar a la aspirina. Sin embargo, su acción es dosis dependiente y está muy relacionada con los niveles plasmáticos del fármaco, desapareciendo a las pocas horas de su administración. No se excluye la posibilidad de que además de actuar sobre la ciclooxigenasa inhiba la agregación plaquetaria por otros mecanismos. No se dispone de información respecto a sus utilidad clínica (45).

4.1.2.- Inhibidores de la tromboxano-sintetasa

A pesar de los avances teóricos de los inhibidores selectivos de la tromboxano-sintetasa, estudios en animales no han demostrado efecto significativo de estos agentes en la prevención de trombosis arterial (46). Esta relativa ineficacia puede ser debida al incremento en la producción de precursores del TxA2 (endoperóxidos cíclicos), los cuales pueden unirse a sus receptores, sumándose un efecto agregante. Otra posibilidad es la activación de vías independientes del ácido araquidónico o incluso la activación del factor plaquetario (11).

Posteriormente se han estudiado fármacos antagonistas de los receptores del TxA2, bloqueándolo a nivel del receptor y pudiendo antagonizar los efectos de ambos (TxA2 y endoperóxidos cíclicos), tanto a nivel plaquetario como del vaso. Sin embargo, debido a su naturaleza competitiva, esos agentes pueden ser desplazados del receptor y ser menos eficaces cuando la producción de TxA2 excede los niveles del antagonista. Otro inconveniente añadido es que son ineficaces cuando las plaquetas son activadas por una vía independiente del TxA2. La producción de TxA2 y de prostaciclinas no son interferidas por estos agentes. 

Sólo los fármacos que combinen una inhibición potente y persistente de la tromboxano-sintetasa y de los receptores del TxA2 suprimirán la actividad protrombótica de los endoperóxidos y amplificarán la cooperación entre las plaquetas activadas y las células vasculares adyacentes para la generación local de prostaglandinas antitrombóticas.

Dentro de este grupo se encuentran el ridogrel y la picotamida, fármacos poco utilizados en la clínica.

4.1.2.1.- Ridogrel

Recientemente se ha hallado que el ridogrel, un potente inhibidor de la tromboxano-sintetasa, elimina adecuadamente la formación de TxA2 en pacientes con infarto de miocardio (47) y tras angioplastia coronaria (48). A dosis altas, no sólo inhibe la actividad de la tromboxano-sintetasa sino que también antagoniza al receptor del TxA2, lo que aparentemente se requiere para bloquear la actividad protrombínica de los endoperóxidos que se acumulan en respuesta a la inhibición de la tromboxano-sintetasa.

4.1.2.2.- Picotamida

Es un inhibidor débil de la tromboxano-sintetasa y antagonista del receptor. A dosis de 300 mgrs cada 8 horas en pacientes con enfermedad vascular periférica probablemente no asegure la inhibición adecuada de la tromboxano-sintetasa ni bloquee de forma importante el receptor del TxA2 (49). 
 
4.2.- FÁRMACOS QUE INCREMENTAN EL AMP CÍCLICO

El aumento de la concentración de AMP cíclico intracitoplasmático se acompaña de una disminución del calcio a dicho nivel, por transporte del mismo al interior de los gránulos densos, provocando inhibición de la función plaquetaria. Los niveles intraplaquetarios del AMP cíclico están regulados por el sistema de la adenil-ciclasa (enzimas de membrana que catalizan la conversión del ATP en AMP cíclico) y por las fosfodiesterasas, que catalizan el catabolismo del AMP cíclico a AMP. Tanto los fármacos que estimulan la acción de la adenil-ciclasa, como los que inhiben la acción de la fosfodiesterasa, pueden tener acción antiagregante plaquetaria. Dentro de los primeros se encuentra la prostaciclina y de los segundos el dipiridamol, el HTB (metabolito del triflusal) y las metilxantinas.

4.2.1.- Activadores de la adenil-ciclasa

4.2.1.1.- Prostaciclina

La prostaciclina es un potente inhibidor de la agregación plaquetaria, así como eficaz vasodilatador. Se une a receptores específicos de la superficie de las plaquetas y activan a la adenilciclasa plaquetaria unida a la membrana. La resultante elevación de la concentración de AMP cíclico suprime los mecanismos dependientes del calcio de la activación plaquetaria, los que no sólo son la agregación, sino también la reacción de liberación inducida por la agregación y, tal vez, la adhesión plaquetaria. Con base a este mecanismo podría esperarse que el tratamiento con prostaciclina inhibiese más eficazmente a las plaquetas que la inhibición del tromboxano o del ADP. Sin embargo, el tratamiento en los seres humanos parece estar limitado por varios problemas (50), como son: 1) la hidrólisis rápida de la prostaciclina (vida media menor de tres minutos); 2) la desensibilización precoz de los receptores; 3) el hecho de que en algunos pacientes, como en los afectos de cardiopatía isquémica aguda, la densidad de los receptores esté reducida; y 4) el problema de vasodilatación con descenso tensional y aumento de la frecuencia cardíaca con dosis relativamente pequeñas.

4.2.2.- Inhibidores de la fosfodiesterasa

4.2.2.1.- Dipiridamol

El dipiridamol es un derivado pirimidínico sintetizado e introducido en la terapéutica como vasodilatador coronario, al tener propiedades farmacológicas similares a la papaverina. 

Después de su administración oral el pico máximo de concentración en plasma se obtiene a las dos horas. La absorción es de alrededor del 50%. Una vez que alcanza la sangre el 995 se una a proteínas plasmáticas (albúmina y glicoproteína ácida beta-1). La eliminación de la droga es principalmente por vía biliar conjugada con el ácido glucurónico, existiendo cierta recirculación entero-hepática. 

El mecanismo de acción no es del todo conocido (51). Parece incrementar la concentración de AMP cíclico por la inhibición de la fosfodiesterasa, inhibiendo de esta forma la función plaquetaria. Otros mecanismos de ación propuestos son: 1) elevación del ADP (inhibidor de la agregación plaquetaria), al inhibir su recaptación celular y su metabolismo; 2) estimulación directa del endotelio vascular para la secreción de prostaciclina; y 3) incremento de la relajación del músculo liso vascular y de la función de inhibición plaquetaria propias del óxido nítrico.

La administración de dipiridamol prolonga la vida media plaquetaria en pacientes con patologías que cursan con destrucción acelerada de estas células, como son trombosis venosas y arteriales o prótesis valvulares cardíacas. Sin embargo, la supervivencia prolongada de las plaquetas no necesariamente se correlaciona con baja incidencia de eventos tromboembólicos.

Hay evidencia de que la combinación de aspirina y dipiridamol es más efectiva que la aspirina sola para reducir el grado de progresión de enfermedad vascular periférica, así como en la prevención de oclusión de by-pass aortocoronarios por injertos (52). No obstante, esos hallazgos necesitan ser confirmados en amplios estudios clínicos. Por otro lado, la administración conjunta con aspirina inhibe competitivamente la glucuronoconjugación, permitiendo niveles más altos, que contrarrestan su mala absorción por vía oral.

Las dos únicas indicaciones aceptadas para el tratamiento con dipiridamol son: 1) pacientes de alto riesgo con prótesis valvular cardíaca e injerto vascular protésico que desarrollan embolismo sistémico a pesar de tomar dicumarínicos; y  2) pacientes que no toleran la aspirina. La dosis recomendada es de 225 mgrs./día (1, 29).

4.2.2.2.- Metilxantinas

Si bien fármacos como la teofilina y la cafeína bloquean la fosfodiesterasa, esta inhibición se produce a altas concentraciones, lo que hace que no sean útiles fármacos antiagregantes en la práctica clínica. No obstante, potencian la acción de los estimulantes de la adenilciclasa.

La pentoxifilina es un derivado de acción prolongada que presenta acción antiagregante sola o en asociación con la aspirina, cuya acción es potenciada por la prostaciclina. Ha sido la primera droga aprobada en EE.UU. para el tratamiento sintomático de la claudicación intermitente por enfermedad arterial periférica oclusiva (53).

4.3.- FÁRMACOS QUE ACTÚAN A OTROS NIVELES

4.3.1.- Inhibidores de la activación plaquetaria mediada por ADP

4.3.1.1.- Ticlopidina 

La ticlopidina es una tienopiridina de potente e irreversible acción inhibidora de la función plaquetaria. Su molécula no presenta relación estructural con ninguno de los demás fármacos inhibidores de la activación plaquetaria, lo que le confiere un mecanismo de acción diferente.

Tras la administración oral de ticlopidina, se absorbe entre un 80-90% del fármaco rápidamente a nivel del intestino delgado, uniéndose el 98% del fármaco reversiblemente a las proteínas séricas. Sufre metabolización hepática, eliminándose un 25% por vía urinaria. El más serio de los efectos secundarios es la neutropenia reversible. 

Su mecanismo de acción se asocia principalmente al bloqueo del receptor plaquetario del ADP y a la interferencia de la unión del fibrinógeno a la glicoproteína IIb/IIIa de la membrana plaquetaria (54). Por otra parte, está bien documentado que no interfiere en el metabolismo del ácido araquidónico, y por lo tanto no modifica la síntesis de prostaglandinas plaquetarias o vasculares.

La ticlopidina se inactiva in vitro, manifestándose su máxima actividad antiagregante y sobre la prolongación del tiempo de sangría entre tres y cinco días después de su administración, lo que sugiere que debe sufrir algún tipo de biotransformación con subsiguiente formación de uno o más metabolitos activos, responsables de su actividad farmacológica (55). Por este motivo la ticlopidina no debe ser usada cuando se necesita de una rápida antiagregación plaquetaria. 

Por otra parte, al igual que sucede con la aspirina, el efecto inhibitorio de la ticlopidina es todavía detectable varios días después de ser interrumpida su administración, no alcanzándose la recuperación total de la función plaquetaria hasta que se ha producido la renovación de las plaquetas circulantes, lográndose valores basales de cuatro a diez días de acuerdo a la vida media plaquetaria.

A pesar de la existencia de varios estudios con la utilización de la ticlopidina (Italian Multicenter Trial: en pacientes con angina inestable e infarto agudo de miocardio; Ticlopidine Multicenter Trial: en pacientes con oclusión aguda trombótica tras angioplastia coronaria), la ticlopidina sólo ha sido aprobada para uso clínico en pacientes con isquemia cerebral, donde la aspirina ha fallado, o en otras circunstancias en las que esté contraindicado el uso de aspirina o ésta no se tolere por problemas gastrointestinales (11, 29).

4.3.1.2.- Clopidogrel

Tiene una estructura casi idéntica a la ticlopidina, debiendo ser también metabolizada para tener actividad antiagregante (56). Una ventaja de suma importancia respecto a la ticlopidina es su inicio mucho más rápido de acción. El estudio controlado CAPRIE (89), con un diseño de aleatorio, ciego y multicéntrico, ha comparado la eficacia y efectos adversos del clopidogrel (175 mg/día) vs aspirina (325 mg/día) a largo plazo (1-3 años) en una población de 19.185 pacientes con historia reciente de ictus isquémico, infarto de miocardio o enfermedad vascular periférica. Los resultados han mostrado una reducción significativa del riesgo relativo del 8,7% a favor del clopidogrel (95% IC 0,3-16,5), con beneficio más acentuado en el subgrupo con enfermedad vascular periférica, y sin diferencias mayores en la incidencia de complicaciones; neutropenia (<1,2x109/L)  sólo se detectó en 10 pacientes (0,10%) del grupo de clopidogrel y en 16 (0,17%) del grupo de aspirina. 

4.3.2.- Inhibidores de la unión de los receptores plaquetarios al fibrinógeno

La glicoproteina IIb/IIIa es el miembro más importante de los receptores de adhesión de la superficie plaquetaria. La función de dicho receptor es la participación en la agregación plaquetaria al unirse entre sí por medio del fibrinógeno. Además también participa en la adhesión plaquetaria en condiciones de alta velocidad de cizalladura local, ligándose al factor von Willebrand. 

4.3.2.1.- Anticuerpos monoclonales: c7E3

El primer anticuerpo monoclonal obtenido de la rata y dirigido contra el receptor glicoproteina IIb/IIIa, designado con el nombre de 7E3, inhibe la unión del fibrinógeno a las plaquetas y por tanto la agregación plaquetaria. Posteriormente, para evitar su antigenicidad se ha elaborado un compuesto quimérico (c7E3) en el que la región constante del anticuerpo es de origen humano y la región variable de origen murino (57). 

Este compuesto está siendo sometido a extensa evaluación clínica. Su utilidad en la reducción de eventos isquémicos tras angioplastia ha sido demostrada en un estudio de más de dos mil pacientes (Estudio EPILOG) (58). De todas formas, hasta la fecha no están bien perfiladas las dosis ni su uso con otros antiagregantes. Además, actualmente sólo se dispone de su uso por vía parenteral y por cortos períodos de tiempo. 

4.3.2.2.- Trigramín

Es un potente inhibidor de la unión del receptor glicoproteína IIa/IIIb aislado del veneno de víbora. Se han aislado péptidos de similares características (bitistatina, eclistatina, kistrina), englobadas todas con el nombre de desintegrinas (59). Su principal problema para uso clínico es el de ser altamente antigénicas.

4.3.2.3.- Péptidos sintéticos

Producen inhibición de la agregación plaquetaria concentración dependiente, al competir con el fibrinógeno para ocupar el receptor de glicoproteína IIb/IIIa. Sintetizados con configuración cíclica son más resistentes a la ruptura enzimática y tienen mayor potencia, al menos en teoría, que en su configuración lineal. 

Los derivados sintéticos tienen ciertas ventajas comparadas con el c7E3 y las desintegrinas. En contraste con el c7E3 han demostrado mayor selectividad para el receptor glicoproteína IIb/IIIa, mostrando menos reactividad cruzada con el receptor de vitronectina que se encuentra en la célula endotelial. Además, tienen una vida media más corta que el anticuerpo monoclonal y es mucho menos antigénica que dicho anticuerpo y las desintegrinas. La trombocitopenia es menos frecuente con esta nueva clase de agentes, aunque al principio puede ocurrir de forma transitoria hasta en el 1-2% de los pacientes (60).

4.3.2.4.- Inhibidores no peptídicos

Recientemente se han sintetizado inhibidores no peptídicos. Ejemplos de este grupo incluyen al lamifiban y tirofiban, que están actualmente siendo sometidos a ensayos clínicos. Estos agentes son más selectivos para la glicoproteína IIb/IIIa que el c7E3. Además son fármacos que pueden ser administrados oralmente (60).

4.3.3.- Inhibidores de la adhesión plaquetaria

La adhesión plaquetaria al lugar de lesión vascular precisa de la interacción de los receptores glicoproteícos de las plaquetas no activadas, con constituyentes del subendotelio vascular expuestos cuando el endotelio es lesionado. El colágeno y el factor von Willebrand, probablemente las proteínas adhesivas más importantes del subendotelio vascular interactúan con la glicoproteina Ia/IIa y la glicoproteína Ib/IX respectivamente, consiguiéndose la adhesión de las plaquetas al endotelio vascular.

Se están elaborando anticuerpos monoclonales dirigidos contra el factor de von Willebrand o la glicoproteína Ib/IX que suprimen la adhesión plaquetaria e inhiben la formación del trombo (61). 

4.3.4.- Inhibidores selectivos de la trombina

Dado que la trombina ha mostrado jugar un papel tanto en la coagulación como en la agregación plaquetaria (estimulando la agregación y secreción de las plaquetas) y  dado que la heparina es relativamente ineficaz en la prevención de la trombosis mediada por plaquetas, importantes inhibidores selectivos de la trombina de bajo peso molecular han sido estudiados recientemente.
 
La hirudina es un inhibidor específico de la trombina que inicialmente fue aislada de las glándulas salivares de la sanguijuela, pero recientemente se ha logrado sintetizar por tecnología recombinante de DNA (62). La hirudina inhibe la activación de los factores de coagulación V, VIII y XIII. Además, debido a su potente efecto inhibitorio en la formación de trombina, previene la trombosis mediada por plaquetas y la reestenosis tras angioplastia (63).

Otros fármacos con estas características están siendo investigados en estudios experimentales en la actualidad.