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Capítulo 7. 1. Insuficiencia renal aguda
3. ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DE LA IRA |
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3. 1.- PRERRENAL La IRA prerrenal, también llamada azoemia prerrenal, es la causa más frecuente de IRA, representando en realidad una respuesta fisiológica a la hipoperfusión renal. Por definición el tejido renal se mantiene íntegro, como lo prueba el que estos riñones trasplantados a otras personas funcionan adecuadamente en el receptor y el que la función renal se normaliza rápidamente si se corrigen las causas que originaron la hipoperfusión renal. De mantenerse estas, la isquemia continuada puede terminar lesionando el parénquima renal, conduciendo a la situación de NTA isquémica. Por lo tanto la IRA prerrenal y la NTA isquémica son parte de un mismo espectro de hipoperfusión renal, que en casos extremos puede llegar a la necrosis cortical. Hipoperfusión renal supone hipovolemia, bajo gasto cardiaco, vasodilatación sistémica o vasoconstricción intrarrenal, resumiéndose en la tabla 3 las principales causas de la misma. En todas estas ocasiones la disminución verdadera o efectiva de la volemia provoca caída de la presión arterial lo que estimula los barorrectores arteriales y cardiacos, iniciándose una activación del sistema nervioso simpático, del sistema renina angiotensina-aldosterona y liberación de hormona antidiurética. La norepinefrina, angiotensina II y hormona antidiurética actúan conjuntamente preservando la perfusión cerebral y cardiaca al estimular la vasoconstricción de lechos vasculares no esenciales, tales como los de los músculos, cutáneos y los de la circulación esplacnica; al mismo tiempo inhiben la pérdida de sal por las glándulas salivares, estimulan la sed y el apetito por la sal y provocan retención renal de sodio y agua. En el riñón, la perfusión glomerular, la presión de ultrafiltrado y la tasa de filtrado glomerular se mantienen estables en situaciones de hipoperfusión poco importante a través de varios mecanismos: - Los receptores de estiramiento de las arteriolas aferentes glomerulares,
en respuesta a la reducción de presión de perfusión,
disminuyen el tono de sus células musculares provocando vasodilatación
en un intento de autorregulación de la situación.
Si la hipoperfusión renal se hace más severa, los mecanismos
reguladores y compensadores antes mencionados, se pierden de forma que
:
En este punto conviene recordar el efecto negativo de algunos fármacos de uso habitual, que impiden el desarrollo y mantenimiento de los mecanismos compensadores antes expuestos: - Nos referimos en primer lugar a los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) que inhibiendo la biosíntesis de prostaglandinas (que tienen un efecto vasodilatador sobre la arteriola aferente glomerular) pueden precipitar IRA prerrenal especialmente en pacientes con disminución del volumen circulante eficaz (cirroticos, insuficiencia cardiaca congestiva y otros estados edematosos). - También los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECAs) pueden provocar IRA prerrenal en personas cuya presión intraglomerular y tasa de filtrado glomerular dependen del efecto vasoconstrictor de la angiotensina II sobre la arteriola eferente del glomerulo. Esta complicación ocurre en enfermos con estenosis bilateral de la arteria renal o en el caso de que la estenosis sea unilateral en un riñón único funcionante. El empleo de IECAs impiden las respuestas compensadoras antes mencionadas de incremento de presión arterial intraglomerular producida por la constricción selectiva de la arteriola eferente. Los hallazgos urinarios y bioquímicos de la IRA prerrenal pueden deducirse conociendo las acciones de la noreprinefrina, angiotensina II y hormona antidiurética, e incluyen descenso del flujo urinario, disminución de la concentración urinaria de sodio (<10 mEq/l),, una fracción excretada de sodio <1% , aumento de la osmolaridad por encima de 500 mosm/kg y de la densidad urinaria por encima de 1.020. El sedimento urinario contiene cilindros hialinos transparentes formados por la precipitación de la proteina de Tamm-Horsfall en la orina concentrada. La isquemia y los productos nefrotóxicos producen la mayor parte de las IRA de tipo parenquimatoso, constituyendo el ya mencionado grupo de Necrosis Tubular Aguda (NTA). Una relación completa de este grupo de causas se recogen en la Tabla 4. La IRA prerrenal y la necrosis tubular aguda (NTA) son parte de un espectro de manifestaciones de la hipoperfusión renal siendo la primera consecuencia de una hipoperfusión suave o moderada y la segunda de una hipoperfusión más prolongada o severa. La diferencia fundamental entra las formas prerrenales y parenquimatosas (cuyo representante mas frecuente e importante es la NTA) descansa en el hecho de que, debido al daño histológico que ocurre en esta última, la insuficiencia renal no se resuelve inmediatamente al restaurar la perfusión renal, lo que si ocurre en los primeros. Además, cuando el daño es particularmente intenso, puede desarrollarse una necrosis cortical renal bilateral y la IRA no ser reversible. Por tanto, las causas de NTA son prácticamente las mismas que las de IRA prerrenal, variando únicamente la duración e intensidad de la hipoperfusión. No obstante, con frecuencia estos casos se acompañan de otras causas de daño renal como nefrotoxinas (fármacos, mioglobina, hemoglobina) y sepsis, por ejemplo, especialmente cuando ocurre en el medio hospitalario y en especial en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). En cuanto a los productos nefrotóxicos es preciso decir que el riñón es particularmente susceptible a su acción ya que recibe el 25% del volumen cardiaco y concentra las toxinas a altos niveles en el intersticio medular por un mecanismo de contracorriente y en las células epiteliales renales mediante unos transportadores específicos. Además el potencial nefrotóxico de muchas drogas se encuentra incrementado en presencia de isquemia renal, sepsis y otras situaciones que provocan daño renal. Las toxinas exógenas mas importantes incluyen la mioglobina, hemoglobina, ácido urico, calcio y proteínas anómalas del mieloma. En las Tabla 5 y 6 se resumen las principales toxinas exógenas que pueden causar IRA y su mecanismo de acción en pacientes graves. En algunos pacientes (Tabla 7) la administración de agentes de contraste para estudios radiologicos induce un cuadro de IRA, tipicamente oligurico, aunque muchos de ellos no llegan a requerir dialsis. El mecanismo de producción del daño renal no es bien conocido y no existe tratamiento especifico, reduciéndose éste a las medidas de soporte y preventivas (Tabla 8). 3. 2. 1. Estudio Morfológico de la NTA en Humanos. El lugar fundamental de la lesión en la NTA de origen isquémico es el segmento recto del túbulo proximal (S3), existiendo ocasionalmente lesión concomitante en la parte gruesa ascendente del asa de Henle. Pese al calificativo de “necrosis tubular aguda” la necrosis propiamente dicha es poco frecuente y a veces incluso está ausente. El cuadro histológico predominante es la pérdida focal de células del epitelio tubular proximal, con falta de continuidad del mismo, exposición de la membrana basal tubular y pérdida difusa del borde en cepillo de las células tubulares. A nivel de la nefrona distal, se observan cilindros intratubulares compuestos de proteínas, células, restos del borde en cepillo y otros residuos celulares, existiendo la evidencia clara de que en la formación de estos cilindros intervienen las denominadas moléculas de adhesión. Coexistiendo con todo lo anterior, es frecuente encontrar en la pared tubular zonas de regeneración celular con citoplasmas basófilos, núcleos grandes hipercromáticos y mitosis. Esta coexistencia de lesiones destructivas y regenerativas, indica posiblemente que en el desarrollo de la NTA se suceden varios ciclos de necrosis, exfoliación y regeneración de las células epiteliales. En los casos de nefrotoxicidad, los hallazgos son similares, aunque aquí tan frecuente es la afectación proximal como la distal. De lo comentado hasta ahora se hace evidente la disparidad entre lo poco representativo de los cambios histológicos y la gravedad de la alteración funcional, hecho bien conocido y que será estudiado en apartados sucesivos. 3. 3. 2. Fisiopatologia del daño renal La isquemia y la hipoperfusión provocan dos alteraciones fundamentales
en el riñón:
3. 2. 2. 1.- Alteraciones Hemodinámicas La más importante de ellas es la vasoconstricción que provoca modificaciones persistentes en la distribución del flujo sanguineo renal y aporte de oxígeno, en el sentido de que la medular externa del riñón queda más isquémica que el resto del tejido renal. Además, tras la repefusión esta medular externa permanece isquémica, mientras que mejora la tensión de oxigeno en la medular interna y en la cortical. La isquemia mantenida a nivel medular externa, perpetua la lesión de la pars recta del tubo contorneado proximal y de la pars ascendente del asa de Henle, lugares de afectación histológica preferente en la NTA. La causa de estas alteraciones hemodinámicas es múltiple
dándose hoy dia más importancia a las siguientes:
3. 2. 2. 2. Daño Tubular En la NTA experimental y humana, están bien demostradas tres tipos fundamentales de lesiones tubulares: -Necrosis y desprendimiento del epitelio tubular, con la consiguiente
obstrucción del túbulo y aumento de presión proximal
a la obstrucción.
3. 2. 3. Biologia Celular del daño isquémico La isquemia inicial y posterior de privación de oxígeno, cualquiera que sea su causa, decrece las reservas celulares de ATP , dando lugar a una cascada de eventos bioquímicos que llevan, en este orden, a la disfunción, daño subletal y eventual muerte celular. Enumeramos a continuación las principales consecuencias de la deprivación celular de ATP: 1.- Funcionamiento anormal de bombas ATP dependientes en membranas celulares y microsomales lo que provoca:
3.- Generación de especies reactivas de oxigeno (ión super-óxido, H2 O2, OH -). 4.- Reversión de la acidosis intracelular. 5.- Lesión inducida por leucocitos. En la figura 2, resumimos algunos de estos principales eventos En esencia, durante la fase de isquemia, se produce deplección de ATP que, por un lado, aumenta la concentración intracelular de calcio citosólico por mal funcionamiento de la bomba calcio- ATPasa de membranas plasmáticas y del retículo endoplásmico, y también del intercambiador sódio/calcio de las membranas plasmáticas encargados de sacar calcio de las célular. El aumento de la concentración intracelular de calcio, activa la proteasa calmodulín dependiente, enzima que transforma la xantin-deshidrogenasa en xantin-oxidasa. Por otro lado, el ATP, bajo condiciones isquémicas, se transforma de ADP y AMP. Este último, si la isquémia es lo suficientemente prolongada, es metabolizado adenosina , inosina (nucleósidos) e hipoxantina. Esta por la acción de la xantin-oxidasa es transformada en santina, poro, además, durante la fase de reperfusión, a partir de la hipoxantina, se produce superoxido, el cual , por la acción de la superosido dismutasa se transforma en H2O2 y luego en radical OH a través de la reacción de FENTON; estos compuestos son dañinos para menbranas celulares, proteinas y DNA, lo que genera disfunción y más tarde, necrosis. Además, es necesario comentar algún hecho más : -La deplección de ATP, impide el funcionamiento normal de las bombas de ATP dependientes de las células, modificándose el contenido electrolítico de las mismas (sodio y potasio), con lo que la célula se hincha, lo que contribuye aumentar la obstrucción tubular y la congestión vascular de la medular externa. -El cálcio citosólico libre aumentado es captado por la mitocondrias, lo que provoca su hinchazón y activación de la fosfolipasa mitocondrial, que alterará en última instancia la fosforilización oxidativa. -La acidosis intracelular resultante del daño isquémico, es en principio beneficiosa, pues protege a la célula del mismo; este efecto protector de la acidosis sobre el daño isquémico se debe a que inhibe la 5´nucleotidasa, lo que reduce el metabolismo de AMP; además se reduce la afinidad del calcio por la calmodulina, lo que enlentece la formación de xantinoxidasa y , finalmente, la producción de radicales OH. Durante la fase de reperfusión, la rápida corrección del PH intracelular se convierte en deletérea para la célula. -La activación de las fosfolipasas, consecuencia de la hipoxia, altera completamente el metabolismo lipídico, provocando pérdida masiva de la masa de fosfolípidos y acúmulos intracelular de ácidos grasos libres, dicilglicerol, acil-coenzima A y fosfoinositol, agravado todo ello por la falta del reciclaje hacia fosfolípidos y su síntesis “de novo”, otra consecuencia funcional del déficit de ADP. La resultante de todo ello es una alteración en la composición y propiedades funcionales de las menbranas plasmáticas y de las organelas subcelulares ( por ejemplo , mitocondrias). -Daño oxidativo producido por neutrófilos su importancia en la NTA está muy controvertida en la actualidad. 3. 2. 4. Consecuencias Anatomicas de la Isquemia 3. 2. 4. 1. Lesión del citoesqueleto de actina (CEA) En las células tubulares, el CEA, juega un papel capital en su funcionalidad, manteniendo la polaridad, la función de barrera, la estructura de los microvilli de las células del borde en cepillo del túbulo proximal (BCTP) y su adhesión a la matriz protéica de las membranas basales tubulares. Las modificaciones anatómicas en el CEA secundarias a los cambios fisiopatológicos que la isquemia provoca, impiden el mantenimiento de estas funciones de las células tubulares. La deplección de ATP, altera la ultra estructura de la actina. En condiciones normales, los estudios de inmunofluorescencia, detectan tinciones de actina en el polo apical celular, en donde forma un tejido circunferencial que se extiende hacia los microvilli. En condiciones de isquemia, acúmulos de actina desaparecen de los microvillis y del polo apical, redistribuyéndose hacia el citoplasma. Estos cambios parecen indicar daño celular reversible, ya que si se restituye el nivel normal de ATP antes de que muera la célula, se da paso a una normalización distributiva de la actina al cabo de 30 minutos, sobreviviendo la célula. Por lo tanto, la redistribución de la actina es un hecho preterminal y no una manifestación de muerte celular, explicando posiblemente nuchas de las anomalias de las células epiteliales dañadas subletalmente. Revisaremos brevemente las alteraciones de la función celular tras el daño al citoesqueleto de actina. 3. 2. 4. 2. Perdida de polaridad celular En las células proximales, la bomba sodio-potasio-ATPasa, está restringida a la porción basolateral pero, en situación de isquemia, se redistribuye a las porciones apicales celulares, en donde conserva su función; lo mismo ocurre con la distribución de esfingomielina colesterol, fosfatilcolina y fosfatilinositol, que se trasladan desde la membrana basolateral a la apical. Estos cambios de polaridad celular explican las alteraciones reabsortivas de sodio, agua y otros solutos que ocurren en la NTA, funciones que se recuperan tras la reversiónde la isquemia, del nivel celular de ATP y del CEA, lo que conlleva una recuperación definitiva de la polaridad celular. 3. 2. 4. 3. Perdida de la integridad del borde en cepillo De todo lo expuesto puede deducirse facilmente que el borde en cepillo de las células tubulares proximales pierde su estructura y función en condiciones de isquemias. Además los fragmentos de epitelios dañados y desprendidos a la luz tubular , pueden obstruir la misma, impactanto en segmentos tubulares más distales. 3. 2. 4. 4. Alteracion de la union entre las células tubulares y de estas a las membranas basales tubulares La unión intima entre células tubulares adyacentes y de estas al sustrato de la membrana basal tubular, está normalmente asegurado por las Beta-1-integrinas, proteinas trasmenbránicas con una localización extracelular que unen las células a la membrana basal tubular basolateral; existe otra proteina intracelular por la que la célula se liga al citoesqueleto de actina, a través de un complejo de moléculas proteicas llamadas colectivamente placa focal de adhesión. Una vez más el daño isquémico subletal altera estos
mecanismos de unión y anclaje celular, produciendose el desprendimiento
de las células tubulares con dos consecuencias fundamentales:
3. 2. 4. 5. Alteracion funcional de las uniones intercelulares En condiciones normales, las células tubulares adyacentes están unidas firmemente entre sí por sus caras laterales, con la porción más próxima a la luz tubular impidiendo el paso directo del contenido tubular entre las células, aunque los solutos de la luz tubular pueden emplear esta via de paso paracelular cuando se crea un gradiente electroquímico y la sustancia en cuestión es capaz de permear esta unión intercelular. El citoesqueleto de actina juega un importante papel en estas uniones.
Una vez más la isquemia dañando el CEA, aumenta la permeabilidad
paracelular, aumentando el flujo de moléculas a su través.
Estos cambios son revesibles si se aumentan los niveles de ATP antes de
que la célula muera.
3. 2. 4. 6. Formacion de cilindros intratubulares y obstruccion tubular Las células epiteliales desprendidas por cualquiera de los mecanismos expuestos, muestran una tendencia a unirse entre sí o a células dañadas subletalmente que permanecen unidas aún a la pared tubular. La consecuencia de ello es la obstrucción tubular típica de la NTA. Esta adherencia intercelular anormal puede estar mediada por la Beta-1-integrina expresadas en las zonas apicales de las células dañadas o por sus receptores presentes en la matriz proteica de las células exfoliadas. En resumen, la alteración en el citoesqueleto de actina puede jugar un importante papel en la obstrucción al flujo tubular y en el escape tubular del mismo, lo que contribuye poderosamente a la disminución al filtrado glomerular propio de la necrosis tubular aguda. Las causas mas comunes de este tipo de IRA son aquellas
que obstruyen la uretra o el cuello de la vejiga, la obstrucción
ureteral bilateral o unilateral en pacientes con un solo riñón
funcionante. El cuadro es habitualmente reconocido con facilidad mediante
la exploración clínica y la ecografía del tracto urinario.
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