2. MECANISMOS DE LESION RENAL TÓXICA

Se pueden distinguir cinco mecanismos fundamentales de daño o lesión renal inducidos por nefrotoxinas. Estos mecanismos son: una lesión o una disfunción tubular aguda; una lesión de la médula renal; una obstrucción intratubular; una nefritis intersticial aguda; o una insuficiente autorregulación circulatoria renal 1, 3, 5. 

2. 1. LESIÓN TUBULAR
  
Es producida por fármacos que poseen un efecto tóxico directo sobre las células del epitelio tubular renal, afectando principalmente al túbulo proximal.  Las lesiones pueden ser muy variadas,  desde alteraciones funcionales por lesión mitocondrial o de retículo endoplásmico, hasta una desestructuración de la membrana plasmática o, incluso, necrosis celular 7.

 A este grupo de nefrotoxinas pertenecen los aminoglucósidos, los metales pesados, algunas cefalosporinas, la anfotericina B y el foscarnet.  Factores predisponentes conocidos son un estado de hipovolemia, una insuficiencia renal previa y una disfunción hepática.

 Generalmente el proceso es reversible tras la retirada del agente, recuperándose totalmente en pocos días o semanas,  aunque algunas funciones específicas del túbulo renal pueden quedar alteradas permanentemente, como el transporte de sodio y potasio, o la capacidad de acidificación y concentración renal de solutos.

2. 2. LESIÓN DE LA MÉDULA RENAL
 
La médula renal es una región no muy bien perfundida por lo que se daña fácilmente en situaciones de escaso gasto cardíaco o de hipoxia.  También se han descrito efectos tóxicos directos a nivel de la rama ascendente del asa de Henle con antibióticos poliénicos 8, ciclosporina 9 y contrastes radiológicos. 

Se ha observado, en estudios experimentales, que agentes que bloquean la reabsorción de sodio a este nivel, como la furosemida, pueden disminuir la toxicidad directa o por isquemia,  posiblemente relacionado con una disminución en la demanda metabólica 10.

2. 3. OBSTRUCCIÓN INTRATUBULAR
 
Es producida por la acción de sustancias que poseen escasa solubilidad en la orina ácida, y que son administradas a altas dosis en pacientes depleccionados de volumen, produciéndose la precipitación principalmente a nivel de túbulo distal.  Se ha descrito en pacientes que han recibido altas dosis intravenosas de metotrexate, aciclovir, dextrano de bajo peso molecular y sulfametoxazol 1.

Generalmente, esta lesión es reversible y se puede prevenir con una correcta hidratación del paciente, forzando una elevada diuresis y alcalinizando  la orina 1.

2. 4. NEFRITIS INTERSTICIAL AGUDA
 
Una, cada vez más extensa, lista de fármacos se han relacionado con este tipo de lesión renal (tabla 6), la cual se produce por distintos mecanismos de hipersensibilidad.  Se han descrito dos posibles mecanismos: a) el fármaco y el hapteno (Antígeno [Ag] incompleto Nefrogénico) formarían un complejo Ag-Anticuerpo (Ac) en el intersticio o, b) un complejo Ag-Ac circulante se depositaría en el intersticio renal, desencadenando una respuesta inmunitaria mediada por los linfocitos T.

La clínica puede ser florida: fiebre, exantema, dolor lumbar, eosinofilia, disfunción hepática o hipertensión arterial 11.  La presencia de eosinófilos en orina es muy sugestiva, pudiendo aparecer hasta en el 80 % de los casos 12.  El diagnóstico se realiza mediante biopsia renal 13, observándose edema e infiltrados celulares focales en el intersticio renal, sobre todo en la unión cortico-medular, en la corteza subcapsular y alrededor de los glomérulos. 

En la mayoría de los casos, el cuadro remite tras la retirada del fármaco.  Si no ocurre esto pasada una semana, podría estar indicado el tratamiento con corticoides a dosis de 1 mg/Kg/día durante dos semanas 14, aunque ningún estudio controlado ha demostrado reducir la morbilidad 1.  La persistencia de la insuficiencia renal 15, la oliguria 16 y la edad avanzada son algunos de los factores de mal pronóstico.

2. 5. ALTERACIONES DE LA REGULACIÓN DEL FLUJO SANGUÍNEO RENAL
 
El flujo sanguíneo renal se mantiene constante dentro de un intervalo de valores de presiones de perfusión renal y de modificaciones de las resistencias vasculares renales. La autorregulación vascular renal mantiene un flujo sanguíneo renal constante independientemente de las variaciones que se den en la presión de perfusión renal. La autorregulación vasculorrenal puede alterarse por el efecto de agentes que interfieren los mecanismos de regulación del flujo sanguíneo glomerular. Estos agentes podemos clasificarlos en dos grupos, según actúen a nivel de la arteriola aferente o la eferente (figura 1).

En el primer grupo se incluyen los fármacos que inducen vasoconstricción a nivel de la arteriola aferente, como son los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), los cuales inhiben la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras 17 ; también se incluyen otros agentes que poseen una acción vasoconstrictora directa, como son las aminas vasoactivas y los contrastes radiológicos 18.

A nivel de la arteriola eferente actúan los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) que inhiben la transformación de angiotensina I en angiotensina II, induciendo vasodilatación.  En situaciones que cursen con un flujo sanguíneo renal fijo, aunque disminuido, como ocurre en la estenosis arterial renal bilateral o en los monorrenos con estenosis de la arteria renal, los IECAs pueden provocar una drástica disminución del filtrado glomerular 19.