2. FARMACOS HIPNOTICOSEDANTES

2.1. BENZODIACEPINAS

La primera benzodiacepina comercializada fue sintetizada en 1955 por los laboratorios Roche en Nutley, New Jersey; aunque sus propiedades farmacológicas y aplicaciones clínicas no fueron apreciadas hasta 1957. Actualmente, las benzodiacepinas (TABLA 2) tienen un grado variable de efectos sedantes, hipnótico, amnesico, ansiolítico, anticonvulsivante y relajante muscular³⁹. El Alprazolam, es la benzodiacepina más nueva y tiene además un significativo efecto antidepresivo. Por lo tanto, estarian indicadas en el tratamiento de la ansiedad, depresión, terrores, insomnio, alteraciones músculo esqueléticas, convulsiones, síndrome de abstinencia al alcohol y como tratamiento coadyuvante en la anestesia⁴⁰. Debido a su amplia disponibilidad, es la intoxicación medicamentosa más frecuente. Generalmente, se produce por la ingestión del fármaco con fines autolíticos, con frecuencia acompañado de alcohol etílico y otras sustancias; es un fármaco que suele acompañar a las sobredosis de drogas de abuso y es utilizado por los drogadictos para disminuir los sintomas de los síndromes de abstinencia⁴¹.

2.1.1. Farmacología farmacocinética

Las benzodiacepinas son bases orgánicas. Todas comparten una estructura compuesta por un anillo de benceno con seis elementos, el cual esta unido a un anillo de diacepina con siete elementos. Cada benzodiacepina especifica, se formará por la sustitución de diversos radicales, en diferentes posiciones de la estructura anteriormente comentada⁴².

Ejercen su acción al actuar sobre unos receptores específicos localizados a nivel del SNC, los cuales forman parte del complejo macromolecular del receptor del acido gamma-aminobutírico ( CMRGB ). La unión del GABA o del GABA más una benzodiacepina produce una serie de cambios alostéricos en la estructura del receptor, que activa al complejo produciendo una alteración en la permeabilidad de los canales de cloro, con el posterior incremento del flujo de cloro y la hiperpolarización de la célula. El ácido gamma-aminobutírico es un neurotransmisor con acción inhibitoria, y sus receptores forman parte de un sistema bidireccional inhibitorio conectado entre diversas áreas del SNC. La activación del CMRGB por una benzodiacepina potencia la acción inhibitoria de la sinapsis mediada por el GABA⁴³. Los receptores de las benzodiacepinas se encuentran distribuídos por todo el cerebro y la médula espinal; además se encuentran receptores en otros órganos como las glándulas adrenales, riñones, glándula pineal y plaquetas⁴⁴.

Los receptores de las benzodiacepinas fueron inicialmente descritos como centrales y periféricos, pero posteriormente se han denominado como omega₁, omega₂ y omega_3. Cada uno de estos subtipos tienden a agruparse en determinadas áreas del SNC, siendo cada subtipo particularmente más frecuente en un área que en otra. Los subtipos omega, a su vez estan formados por seis subunidades diferentes (alfa₁, alfa₂, alfa₃, alfa₅, beta₂, gamma₂). La combinación de cada una de estas subunidades determina cada subtipo omega. Asi, el subtipo omega₁ se encuentra preferente-mente a nivel del cortex sensorial y motor, por lo que su estimulación tendrá predominantemente un efecto hipnótico-sedante. El subtipo omega₂ se encuentra fundamentalmente en el área límbica del cerebro y su estimulación tendrá mayormente un efecto ansiolítico y anticonvulsivante. La función de los omegas₃ no se conoce aún con exactitud. Algunas de las benzodiacepinas se unen de forma preferente a determinados subtipos omega, así el zolpidem se une al omega₁; el alpiden se une a los omegas₁ y omega₃; el flunitracepan, flumazenil ( antagonista de las benzodizepina ), diacepan y otras benzodiacepinas actuarían sobre los subtipos omega₁ y omega₂⁴⁴.

EL pico serico se produce unas tres horas después de la ingestión; siendo la absorción intramuscular muy irregular. La duración de su acción depende de la liposolubilidad de cada compuesto, asi, los más lipofílicos tienen una acción más corta, ya que tienden a dividirse rápidamente entre la sangre y el cerebro, disminuyendo sus efectos sobre el SNC. Las benzodiacepinas y sus metabolitos activos se fijan a las proteínas plasmáticas en un porcentaje muy alto (85-99%). Su volumen de distribución dependerá de la liposolubilidad y puede variar desde el clordiazepóxido ( 0.26-0.58 L/kg ) al diaxepan ( 0.95 -2 L/kg )⁴².

El metabolismo es hepático y se puede dividir en dos fases: la fase I es una vía oxidativa que da lugar a una hidroxilación o N-dealquilación por parte del sistema enzimático citocromo P 450. Produciéndose durante esta primera fase una serie de metabolitos farmacológicamente activos. La fase II, consiste en una conjugación de grupos hidroxilos y aminos para formar compuestos inactivos que son excretados por la orina. El metabolismo hepático difiere entre las diferentes benzodiacepinas. Asi, algunas tienen que pasar tanto por la fase I y II como el diazepan, clordiacepóxido, flurazepan, triazolam, midazolam y clonazepam; y otras solo necesitan la fase II como el lorazepan, oxazepam y temazepan⁵⁷. Además, la fase I es una vía cuya actividad se afecta por varios factores; así, puede estar disminuida su actividad por la edad, enfermedades hepáticas previas, administración simultánea de estrógenos, isoniacida, disulfiran, fenitoína, alcohol y cimetidina. Por el contrario, es activada por el humo del tabaco o la administración simultánea de fármacos que estimulan la activación del sistema del citocromo P-450 como el fenobarbital ⁴⁶. Por el contrario, la fase II de conjugación es mas estable y no se afecta por todos los factores anteriores. Por ello, las benzodiacepinas que son metabolizadas por esta fase II se utilizarán preferentemente en los pacientes de edad, en aquellos con afectación hepática y en aquellos que esten simultaneamente tomando alguna de las sustancias que alteran la fase I del metabolismo hepatico⁴⁷.

La mortalidad en los casos de intoxicación solo por benzodiacepinas es rara. Pero, con frecuencia éstas se ingieren con otras drogas y/o alcohol ( en más del 75% de los casos ), potenciándose sus efectos. En un estudio multicéntrico, efectuado en 317 intoxicados agudos con caracter grave, sólo fallecieron cinco pacientes por intoxicación medicamentosa. Estando las benzodiacepinas implicadas en cuatro de ellos ( en tres asociaciada con otros fármacos y solo en un caso como único responsable )⁴⁸.

2.1.2. Cuadro clínico

A dosis terapéuticas, las benzodiacepinas producen un grado variable de sedación, somnolencia, letargia y laxitud, sobre todo al inicio del tratamiento. Tambíen puede observarse disartria, ataxia, incoordinación motora, alteraciones de la conciencia y amnesia, siendo menos frecuente la aparición de fatiga, cefalea, visión borrosa, vértigo, nauseas y vómitos, diarrea, artralgias, dolor torácico e incontinencia urinaria. La frecuencia y gravedad con que aparecen estos efectos parece incrementarse con la edad⁴⁹.

Solo en raras ocasiones estos fármacos pueden producir una serie de repuestas anormales o paradójicas, que aparecen sobre todo en pacientes con psicosis latente, afectación cerebral orgánica o en pacientes ancianos. Así, en algunos pacientes se ha observado una desinhibición de la conducta, rabia, comportamiento paranóico, hostilidad y depresión. En los pacientes que toman triazolam se han observado una serie de alteraciones como psicosis, delirio, coma y amnesia aún a las dosis habituales⁵⁰. El flurazepan se ha asociado con pesadillas, eufória, alucinaciones e intranquilidad⁴⁰. Estos efectos paradójicos son más frecuentes en las dos primeras semanas del tratamiento y suelen desaparecer espontaneamente o al disminuir la dosis⁵¹.

Las benzodiacepinas administradas a dosis altas, producen depresión respiratoria y cardiovascular de forma indirecta, al deprimir el SNC. Sin embargo, cuando las benzodiacepinas se administran solas, suelen ser bastante seguras y aún en los casos de intoxicación suficientemente grave como para producir un coma profundo, el grado de depresión respiratoria y cardiovascular suele ser mínimo ⁵¹.

Los efectos adversos observados tras la administración intravenosa, incluyen parada respiratoria y cardiaca, hipotensión y flebitis en el lugar de la inyección. Existiendo una enorme variabilidad en la respuesta individual a la administración intravenosa de diazepan. El midazolam administrado por via intravenosa, es una benzodiacepina con una acción de cuatro a cinco veces más potente que el diazepam; se ha asociado a cuadro de depresion respiratoria y parada cardiorespiratoria cuando se utiliza a dosis altas ⁵³.

En los casos de sobredosis se produce depresión del SNC, encontrándose los pacientes somnolientos, estuporosos con ligera disminución del nivel de conciencia, pero sin focalidad neurológica y se pueden despertar tras estímulos verbales o dolorosos. El coma profundo, la hipotensión marcada, la depresión respiratoria y la hipotermia es infrecuente, a menos que simultaneamente se hallan ingerido otras sustancias ⁵³.

Numerosos estudios clínicos demuestran la baja incidencia de complicaciones graves en los casos de intoxicación aislada por benzodiacepinas. Asi, en un estudio de Finkle y colaboradores de 1239 casos de muertes asociadas a diazepan, sólo en dos casos se pudieron atribuir de forma aislada al diazepan⁵², concluyendo los investigadores que la toxicidad por diazepan en las intoxicaciones era baja y que su papel en las intoxicaciones mortales era mínimo. En otro estudio, Busto y colaboradores, evaluaron 1071 pacientes con intoxicación medicamentosa que acudian al servicio de urgencias de Toronto, observando que las intoxicaciones por benzodiazepinas eran leves, necesitando sólo tratamiento de soporte y que los pacientes solo rara vez estaban inconsciente en el momento de su llegada a urgencias⁵⁴.

En cambio, la toxicidad de las benzodiacepinas aumenta considerablemente cuando se toman en combinación con otras sustancias. Así, Greenblatt y colaboradores, demostraron que la administración de benzodiacepinas junto con otros fármacos incluyendo etanol, analgésicos, otros fármacos hipnótico-sedantes, antidepresivos tricíclicos, fenotiacinas o barbituricos incrementaba enormemente la gravedad de la intoxicación. La combinación de benzodiacepinas y barbitúricos es particularmente grave, precisando los pacientes ventilación mecanica en más del 50% de los casos.

2.1.3. Pruebas de laboratorio

En los pacientes con sobredosis por benzodiacepinas, se debe realizar un estudio hematológico, de orina y gases arteriales. Como en muchas de las sobredosis por benzodiacepinas, se han podido ingerir a la vez otros fármacos, se debe realizar un electrocardiograma de 12 derivaciones y monitorizar el ritmo cardiaco. Si disponemos de una capnografía no invasiva, nos puede ayudar a identificar los pacientes con tendencia a la insuficiencia respiratoria. La valoración cuantitativa de los niveles de benzodiacepinas nos puede informar de la presencia o ausencia del fármaco y, por tanto, aunque permite descartar el diagnóstico de intoxicación por benzodiacepinas no tiene interés pronóstico ni evolutivo⁵⁶.

2.1.4. Tratamiento

En el tratamiento de las intoxicaciones por benzodiacepinas, el aspecto más importante son las medidas de soporte. El manejo de la vía aérea es la medida básica, estando la intubación traqueal indicada si el nivel de conciencia del paciente esta disminuído y éste no puede proteger su vía aérea. Si hay disminución del nivel de conciencia, inicialmente se administrará glucosa, tiamina y naloxona. Para disminuir la absorción del fármaco se recurrirá al vaciamiento gástrico mediante lavados o administración de jarabe de ipecacuana, siempre que no hayan transcurrido más de dos o tres horas desde la ingestión. Seguidamente, se administrará una dosis de carbón activado ( 1 gm/kg ) junto con un catártico. Si el paciente no mejora se puede administrar otras dosis de carbón activado, vigilando la posible intolerancia gástrica al mismo, en forma de vómitos y con el consiguiente riesgo de broncoaspiración. Las medidas de depuración renal ( diuresis forzada ) o extrarrenal ( hemodialisis o hemoperfusión ) no estan indicadas⁶³.

Se dispone de un antídoto específico como es el flumazenil (Anexate^R), que es una imidazodiacepina que actúa de forma competitiva inhibiendo los receptores de las benzodiacepinas, revirtiendo los efectos sedantes y ansioliticos sin producir depresión respiratoria⁵⁷. Sus efectos sobre la frecuencia respiratoria no estan claros; así, algunos investigadores han observado que el flumazenil puede revertir la depresión respiratoria inducida por las benzodiacepinas, evitando la necesidad de intubación traqueal, aunque esto mismo no ha sido observado por otros. El uso del flumazenil en pacientes con tolerancia a las benzodiacepinas puede desencadenar un síndrome de abstinencia agudo, con la aparición de convulsiones. Estas convulsiones deben tratarse con dosis altas de benzodiacepinas. Otros pacientes con riesgo de convulsiones, son aquellos pacientes intoxicados por diversas drogas entre las que se incluirían los antidepresivos cíclicos, isoniacida y cocaina. Los pacientes con estatus epilépticos, a los que se le ha administrado altas dosis de benzodiacepinas y se le administra flumazenil para revertir la depresión respiratoria, pueden tener una recurrencia de las convulsiones⁵⁸. Por último, parece que el flumazenil puede revertir los efectos beneficiosos del midazolan sobre el flujo sanguíneo cerebral, por lo que se debe utilizar con precaución en los casos de lesiones cerebrales⁶⁹. En cuanto a las dosis de flumazenil, se recomienda administrar 0.2 mg ( 2 ml ) por vía intravenosa durante 30 segundos, seguidos de 0,3 mg al cabo de un minuto, 0.5 mg a los dos minutos y 0.5 mg cada minuto hasta alcanzar una dosis total de 3 mg. Si después de administrar estas dosis no se observa ningún tipo de respuesta, es probable que la causa de la sedación no sean las benzodiacepinas. Si se observa una respuesta parcial, se administran nuevas dosis de 0.5 mg hasta totalizar 5 mg. Raramente, se precisan dosis totales de 10 mg para la inversión completa. Si la sedación o la depresión respiratoria recidiva, se puede añadir al tratamiento anterior una infusión continua de 0.1-0.5 mg/hora⁶⁰.

2.2. BARBITURICOS

Con el transcurso del tiempo, la epidemiológia de las sustancias responsables de las intoxicaciones ha variado. Así, a diferencia de lo que ocurría hace 10 ó 15 años, este grupo de fármacos ha dejado de tener protagonismo en la toxicología asistencial, a pesar de que son intoxicaciones graves dada la severa depresión neurológica central que producen. En los últimos 15 años, se ha producido un aumento en el número de pacientes fallecidos intoxicados por analgésicos, tranquilizantes y antidepresivos, mientras que el número de fallecidos por intoxicación de barbitúricos y metacualona ha disminuído considerablemente. Entre otras cosas, debido a que el número de prescripciones de barbitúricos ha disminuído considerablemente por parte de los médicos y a la retirada de algunos de estos fármacos^1,61.

2.2.1. Farmacología y farmacocinética

El ácido barbitúrico, es una 2,4,6 trioxohexahidropirimidina. El compuesto carece de actividad depresora central, pero la presencia de grupos alquilo o arilo en la posición 5 le confiere actividades sedantes-hipnóticas. El barbital es un derivado dietílico, que fue utilizado por primera vez como agente hipnótico sedante en 1903⁶². Así, pues, todos los derivados del ácido barbitúrico tienen una importante acción depresora sobre los tejidos excitables, aumentando la acción inhibitoria postsináptica del GABA en las terminaciones nerviosas. Su lugar de acción parece ser también el complejo macromolecular del receptor del GABA, y su unión junto con el GABA da lugar a la misma respuesta incrementando el flujo de cloro. Aunque la mayoría de las intoxicaciones son debidas a ingestión, los barbitúricos se encuentran disponibles en todas las formas. Clasicamente, los barbitúricos se han agrupados según la duración de su acción (TABLA:3). Los barbitúricos de acción ultracorta son muy liposolubles, distribuyéndose rápidamente por el SNC y posteriormente al resto de los tejidos. Administrados por vía parenteral, su efecto comienza inmediatamente y tiene una duración inferior a una hora; por lo que tienen un papel predominante en anestesia. Los barbitúricos de acción intermedia o corta, tienen una liposolubilidad intermedia y se usan como ansiolíticos y sedantes. Los de acción larga, son relativamente poco liposolubles y se usan principalmente como anticonvulsivantes⁶³.

Se absorben bien desde el tracto gastrointestinal, apareciendo niveles en sangre y los primeros síntomas unos 30 minutos despues de la ingestión, alcanzando su efecto máximo a las 4 horas. La presencia de alimentos en el estómago disminuye la velocidad de absorción, aunque no disminuye la absorción total.

En cuanto a su fijación a las proteínas plasmáticas, es baja, entre el 5 y el 20% para los barbitúricos de acción lenta e intermedia, y superior al 35% para los de acción corta o ultracorta.

Finalmente, en relación con el grado de ionización, si el pH de la sangre aumenta por encima de la constante de disociación (pKa) de la droga ingerida, la concentración plasmática de la droga no disociada disminuye y tiene lugar un aumento del flujo de la misma desde el tejido hacia el plasma. El túbulo renal permite la reabsorción de la mayor parte de drogas liposolubles y resulta sólo permeable para la droga no disociada. Esto tiene implicaciones terapéuticas, dado que la manipulación del pH urinario podrá favorecer una mayor depuración del tóxico por vía renal. Así, en el caso del fenobarbital, al ser el pKa igual a 7.3, la alcalinización aumentará la cantidad de droga ionizada.

El volumen de distribución de los barbitúricos oscila entre 0.6 del fenobarbital y 2.6 l/Kg del tiopental.

La eliminación depende del grado de liposolubilidad. Los menos liposolubles son excretados por la orina sin grandes modificaciones, mientras que el resto sufre una degradación hepática que lo transforma en compuestos cada vez menos activos y más polares, que son finalmente eliminados por el riñón.

La dosis letal es variable y oscila entre 1 gramo para el tiopental, 3 gramos para el secobarbital, 5 gramos para el fenobarbital y 10 gramos para el barbital⁶⁴.

2.2.2. Cuadro clínico

La mayoría de las intoxicaciones se producen tras la ingestión oral, bien accidental o con fines autolíticos y en muchas ocasiones acompañado de otras drogas.

En la mayoría de los pacientes se produce un cierto grado de sedación que se pone de manifiesto a los 30 minutos de la ingestión. El cuadro progresa rápidamente hacia el coma, colapso respiratorio e hipotensión, produciéndose el máximo efecto dentro de las primeras 4 horas⁶⁵. Los pacientes estan hipotérmicos por pérdida de la actividad autonómica y disminución global de la actividad muscular. La depresión del SNC es generalizada, y el coma se acompaña de abolición de todos los reflejos ( excepto el reflejo fotomotor pupilar ). Los reflejos plantares son en extensión. El coma puede ser cíclico debido a la producción de metabolitos activos⁶³.

El colapso cardiovascular con hipotensión severa parece ser secundario a un efecto depresor miocárdico directo y dilatación vascular, siendo esto un indicador de intoxicación grave. Las arritmias son raras. Se produce una disminución de la motilidad gastrointestinal, produciendo un retraso en la absorción e ileo, el cual puede tambien progresar a la necrosis intestinal⁵¹. Aproximadamente, un 6% de los pacientes desarrollan lesiones cutaneas bullosas en los puntos de presión en las primeras 24 horas tras la ingestión. Las bullas son a tensión y con un líquido claro; estando rodeadas de una zona eritematosa, en dicho líquido se puede detectar cierta cantidad de barbitúricos. La presencia de estas bullas no es diagnóstica ya que se pueden observar tambien en los casos de intoxicación por otras drogas hipnótico-sedantes, antidepresivos tricíclicos, metadona y monóxido de carbono⁶⁷.

El síndrome de abstinencia puede aparecer tras estar uno o dos meses tomando de forma continuada estos fármacos. Los síntomas generalmente aparecen después de 2 a 7 dias de suspender su administración. Los síntomas más frecuentes son agitación, hiperreflexia, ansiedad y temblor, seguido posteriormente de confusión y alucinaciones. En los síndromes de abstinencia de inicio precoz, más de un 75% de los pacientes presentan convulsiones que son graves y no responden al tratamiento con fenitoina. El tratamiento consistirá en administrar de nuevo un barbitúrico determinado, o bien administrar dosis equipotenciales de otro fármaco con tolerancia cruzada con los barbitúricos como las benzodiacepinas.

El diagnóstico diferencial debe incluir todas las intoxicaciones con fármacos hipnótico sedantes, las fenotiacinas, narcóticos y monóxido de carbono. Cuando hay focalidad neurológica hay que considerar la posibilidad de una meningitis, traumatismo craneoencefálico o hemorragia cerebral⁶³.

2.2.3. Tratamiento

Uno de los principales puntos del tratamiento es el manejo de la vía aérea, ya que más del 40% de los pacientes sufren broncoaspiración. A todos los pacientes con disminución del nivel de conciencia se administrará naloxona ( 2 mg ), glucosa ( 25-50 gm ) y tiamina ( 100 mg ). Hay que valorar cuidadosamente todos los signos vitales incluida la temperatura rectal. Puesto que la depresión respiratoria es muy frecuente debemos tener un pulsioxímetro con capnografía no invasiva. Determinaremos electrolitos, gases sanguíneos arteriales, niveles de barbitúricos, creatinina y pruebas de función hepática. Pondremos una sonda urinaria para medir la producción horaria de orina que nos servirá de guía para la reposición de volumen. Con respecto a la eficacia de la descontaminación intestinal no esta clara su utilidad en la sobredosis de barbitúricos de acción corta; en la sobredosis por barbitúricos de acción larga se realizará lavado gastrico y administración de carbón activado, comenzando con 1 mg por Kg de peso, seguido por 25-50 gm cada 4-6 horas durante 3 o 4 días o hasta la desaparicion de los sintomas. La administracion de una dosis única de un purgante también es útil.La inducción del vómito con jarabe de ipecacuana esta contraindicada^{63, 68}.

En los casos de hipotensión se recomienda inicialmente administrar líquidos hasta optimizar la precarga. Al ser el origen de la hipotensión multifactorial, si después de administrar de 2 a 4 litros de volumen (20-30 ml/Kg en los niños), la tensión arterial no se normaliza, comenzaremos con la administración de fármacos vasopresores (dopamina o noradrenalina); siendo precisa en estos casos una monitorización invasiva, bien de la presión venosa central o de la presión de enclavamiento pulmonar para guiar la reposición de volumen y mantener una tensión arterial de 90 mm de Hg con un gasto urinario de 100 a 200 ml a la hora ( 1-2 ml/Kg/hora )⁶³.

En los casos de sobredosis de barbitúricos de acción larga, la diuresis forzada con alcalinización de la orina puede ser eficaz. Para conseguir una diuresis alcalina, añadiremos de 50 a 150 mEq de bicarbonato sódico en 1000 ml de glucosado al 5% infundiéndolo a una velocidad de 200 a 300 ml por hora, corrigiendo previamente las alteraciones del equilíbrio acido base y la hipotensión. Debemos añadir de 20 a 40 mEq de cloruro potásico para evitar la retención de bicarbonato. La reposición inadecuada de potasio es la causa principal para no conseguir una orina alcalina, el pH de la orina se debe mantener entre 7.5 y 8. Los sistemas de depuración extrarrenal (hemodiálisis, hemoperfusión) se reservan para aquellos casos con criterios clínicos de gravedad (coma en estadio IV o inestabilidad hemodinamica que no responde a las medidas habituales) o bien si los niveles de barbitúricos en plasma se consideran peligrosos ( > 100 mg/l para el fenobarbital y > de 50 mgL para el resto de los barbitúricos ). La hemoperfusión extrae mayor cantidad de fármaco ( aclaramiento de fenobarbital de 100-300 ml/mn ) que la hemodiálisis (aclaramiento de 60-75 ml/mn), aunque la hemodiálisis también es efectiva si se combina con la administración de multiples dosis de carbón activado^{68, 69}.

En los casos de hipotermia , hay que recalentar al paciente.

Hay que considerar la posibilidad de realizar un TAC y una punción lumbar en los casos de focalidad neurológica o historia dudosa de ingestión de fármacos. Un electroencefalograma isoeléctrico no necesariamente es un indicador de mal pronóstico, ya que los barbitúricos suprimen la actividad eléctrica cerebral, habiendose descrito casos de recuperación completa de la actividad cerebral.

2.3. HIPNOTICO-SEDANTES NO BARBITURICOS NO BENZODIACEPINICOS

2.3.1. Meprobamato

Este fármaco ademas de su indicación en el tratamiento de la ansiedad, tiene efectos como antidepresivo y relajante muscular.

La dosis letal es muy alta ( superior a 1.6 g/Kg en ratas), produciéndose en el hombre coma cuando ingiere más de 12 gramos o los niveles en sangre son superiores a 50 mg/l. Se absorbe bien a nivel gástrico, uniéndose a las proteínas plasmáticas en un 20%. El metabolismo es hepático, mediante hidroxilación y glucuronoconjugación, eliminandose la mayor parte por la orina de forma inactiva.

2.3.1.1. Manifestaciones clínicas

Clinicamente se manifiesta por depresión del sistema nervioso central, estupor y coma superficial que aparece a partir de unos niveles en sangre de 30 mg/l. Lo más caracteristico de la intoxicacion por este fármaco es la hipotensión, que puede ser mantenida y se acompaña de alteraciones del ritmo cardiaco (taquicardia o bradicardia ). Puede aparecer obstrucción de la vía aérea alta por hipersecreción oronasal.

2.3.1.2. Tratamiento

Depuración gastrica, mediante lavado y administración repetida de carbón activado, medidas de soporte respiratorio y hemodinámico. Las técnicas de depuración extrarenal, se reservan para aquellos casos con niveles en plasma superiores a 100 mg/l o en los casos de coma profundo. La hemoperfusión, es la técnica de elección, y se debe de utilizar en todos aquellos pacientes con compromiso cardiovascular que no mejora tras el tratamiento agresivo de soporte⁶⁴.

2.3.2. Buspirona

La buspirona es un ansiolitico con efecto serotoninérgico y dopaminérgico, con mínimos efectos hipnotico-sedantes a dosis terapéuticas. Su mecanismo de acción no es bien conocido pero parece que se une al CMRGB. A dosis bajas tiene un efecto predominántemente ansiolítico; produciendo a dosis altas un efecto sedante al igual que las benzodiacepinas. La buspirona no tiene accion anticonvulsivante ni relajante muscular. Se absorbe bien por via oral, obteniéndose niveles picos después de una o dos horas. La vida media es de dos a tres horas.

Actualmente, no hay muchos datos sobre la sobredosis por este fármaco. El flumazenil no revierte los sintomas de la buspirona. De acuerdo con su farmacología, estaría indicado en caso de intoxicacion un periodo de observación y tratamiento con medidas de soporte. Parece razonable la administración de carbon activado 1 mg por kilogramo de peso⁶³.

2.3.3. Zoplicone

Es un fármaco no benzodiacepínico con efecto hipnótico-sedante, ansiolítico y relajante muscular. Su mecanismo de acción parece ser mediante la unión de receptores propios a nivel del CMRGB, del que es capaz de desplazar al diazepan y flunitracepan.

Se absorbe bien por via oral, alcanzando su pico máximo de concentración en plasma a los 30-90 mn. Eliminándose fundamentalmente a nivel renal y pulmonar.

Los datos sobre intoxicación por este fármaco son mínimos, aunque el objetivo fundamental del tratamiento son los cuidados de soporte. La administración de carbón activado parece que es útil. El Flumazenil parece revertir los efectos sedantes del zopiclone^{63, 71}.

2.3.4. Zolpiden y alpiden

Estos fármacos son derivados imidazopiridimicos que se utilizan como agentes hipnóticos y ansiolíticos. Ambos se unen al CMRGB, el zolpiden a los receptores omega₁ y el alpiden a los receptores omega₁/omega₂. No tienen efecto relajante muscular a las dosis terapéuticas.

Ambos fármacos se absorben rápidamente por via oral, se unen en un porcentaje elevado a las proteínas plasmáticasy se metabolizan a nivel hepático.

Los datos sobre casos de intoxicación son muy limitados. Se han descrito algunos casos de muerte en intoxicaciones por zolpiden junto con otros fármacos depresores del sistema nervioso central. El tratamiento de la intoxicación por estos fármacos es de soporte, se recomienda la administración de carbón activado. Y el flumazenil parece revertir los efectos de ambos fármacos^{63, 71}.

2.3.5. Carisoprolol y baclofen

Estos fármacos tienen fundamentalmente acción relajante muscular, y no se les considera como hipnotico-sedantes. Aunque los efectos de la intoxicación y su tratamiento sí son similares a la de los fármacos hipnótico sedantes.

El baclofen es un potente agonista de los receptores GABA_B, utilizandose principalmente como antiespasmódico y disminuye el tono flexor en algunos procesos neurológicos.

En los casos de intoxicación por baclofen puede producirse tanto hipertensión como hipotensión. En otros casos se ha descrito psicosis, coma, convulsiones, apnea e hipotermia. Alteraciones cardiacas como anormalidades de la conducción, prolongacion del intervalo P-R y Q-T, extrasístoles auriculares, taquicardia y bradicardia. Mioclonias y disminucion de los reflejos tendinosos profundos.

El tratamiento de la sobredosis de baclofen es de soporte. De todas las intoxicaciones comunicadas hasta 1986 solo en un caso se preciso ventilación mecánica. La administración de carbón activado es útil. La bradicardia responde a la atropina, la hipotensión se trata con sobrecarga de volumen y en los casos de hipertensión puede ser necesaria la administración de nitroprusiato sódico.

El carisoprolol, se metaboliza en el hígado y se excreta por la orina. Con una vida media de 4-6 horas. El principal efecto indeseable de este fármaco es la somnolencia. En algunos casos raros se han observado astenia, sibilancias, ataxia, diplopia, agitación, confusión y desorientación. En los casos de intoxicación el tratamiento es similar a la intoxicación por meprobamato^{63, 71}.