2. INTOXICACIONES POR SETAS (MICETISMOS)

En general puede esperarse una incidencia de 5 - 10 casos por millón de habitantes y año, es decir, de 200 a 400 casos/año en España. Aproximadamente, la mitad de estas intoxicaciones no llegan a ser vistas en los hospitales. La otra mitad, cuyos síntomas son lo bastante alarmantes para motivar el traslado del paciente a urgencias, de acuerdo con nuestra experiencia, se distribuyen de la forma siguiente: 1) Un 40 % son formas graves (tipo Amanita phalloides), con una mortalidad que se sitúa en la actualidad alrededor del 10 %; 2) Un 50 % son gastroenteritis, más o menos severas, que en general se solucionan sin complicaciones en un par de días; 3) El 10 % restante son diversos tipos de intoxicaciones en general de escasa gravedad ^{13, 14}.

Por lo que hace a la presentación de estos accidentes tóxicos, hay que señalar que es típicamente otoñal (por coincidir con la época de fructificación de las setas) y que pueden observarse importantes variaciones en la incidencia a través de los años en relación a las condiciones climáticas ¹⁵.

2. 1. CLASIFICACIÓN DE LAS INTOXICACIONES POR SETAS

Las intoxicaciones por consumo de setas tóxicas se han clasificado de diversas maneras, de acuerdo con parámetros muy variados. A partir de las primeras décadas de este siglo se comenzaron a clasificar en dos grandes grupos, basados en el tiempo libre de síntomas que transcurre desde el momento de la ingestión hasta la aparición de las primeras molestias. Este modo de clasificación se ha demostrado sumamente útil, y sigue siendo válido en la actualidad ^{13, 16}. De acuerdo con este período de latencia, conocido también como período de incubación, las intoxicaciones por ingestión de setas tóxicas pueden ser clasificadas en uno u otro de los dos grupos siguientes :

2. 1. 1. De período de latencia breve : Aquellas intoxicaciones en las que el intervalo desde la ingestión y la aparición de las primeras molestias es inferior a 6 horas, oscilando en general entre 30 minutos y unas 3 ó 4 horas. Suelen ser intoxicaciones leves.

2. 1. 2. De período de latencia largo : Aquellas intoxicaciones en las que el intervalo desde la ingestión y la aparición de las primeras molestias es superior a 6 horas, oscilando en general entre las 9 y las 15 horas, y pudiendo llegar en algún caso hasta los 10 ó 15 días. Suelen ser intoxicaciones graves, debidas a toxinas que tras ser absorbidas lesionan directamente células de órganos vitales.

2. 2. DIAGNÓSTICO DE LAS INTOXICACIONES POR SETAS

Para establecer el tipo sindrómico de una intoxicación por setas es de gran valor el intervalo libre de síntomas desde el momento de la ingestión. A la hora de valorar ese intervalo libre de síntomas en una intoxicación por setas hay que tener en cuenta la posibilidad de síndromes mixtos: ingestión de setas que producen síntomas precoces conjuntamente a otras que manifiestan síntomas en forma tardía. En estas situaciones el diagnóstico botánico puede ser de gran ayuda: en el caso de disponer de restos de las setas, puede consultarse para su identificación a un micólogo, pero debemos tener en cuenta que la ausencia de especímenes tóxicos en los restos aportados por los familiares no descarta la ingestión de setas venenosas. Según nuestra experiencia, es posible obtener un diagnóstico botánico bastante aproximado en más del 90 % de los casos ⁶.

Por lo que hace al tipo de síntomas predominantes hay que decir que tiene cierto valor, y que en algunos casos este dato es lo bastante indicativo para orientar al diagnóstico sindrómico de forma clara. Sin embargo es importante resaltar que los síntomas digestivos están presentes, en mayor o menor intensidad, en la gran mayoría de las intoxicaciones. 

2. 3. INTOXICACIONES DE LATENCIA BREVE

2. 3. 1. Gastroenteritis aguda por setas

Es sin duda la forma de presentación más frecuente (más del 50 %). Las especies responsables pertenecen a diversos géneros: Lactarius, Russula, Boletus, Tricholoma, Entoloma, Clitocybe, Onphalotus, Scleroderma, Agaricus, Clorophillum, Hebeloma, Nematoloma y otros. Se han aislado en ellas diversas substancias de heterogénea composición química, con efecto irritante sobre el tubo digestivo. La sintomatología es precoz: entre 30 minutos y 4 horas después de la ingestión aparecen náuseas y vómitos, muchas veces acompañados de dolor abdominal y diarrea. En general evolucionan espontáneamente hacia la curación en el curso de uno o dos días. La única complicación posible en algunos casos es la deshidratación. El tratamiento es sintomático, la evolución benigna y la mortalidad nula.

Debe sospecharse una ingestión de setas frente a cuadros diarreicos de aparición otoñal. Existe la posibilidad de los "síndromes mixtos", en los que junto a setas muy tóxicas, del tipo de la Amanita phalloides, se han ingerido las setas responsables de la gastroenteritis banal. En estos casos, los vómitos y diarreas tempranos vienen a ser un beneficioso mecanismo de eliminación de las setas más dañinas. No obstante, pueden persistir restos de las mismas en el intestino sin ser expulsados. Por ello es recomendable en los casos de gastroenteritis por setas, en especial si no se han podido precisar las especies ingeridas, mantener a los pacientes en observación hasta las 15 - 18 horas post-ingestión. En los casos de "síndrome mixto", hacia las 8 - 10 horas el cuadro clínico empeora en forma súbita, se incrementan los dolores abdominales y la diarrea se hace coleriforme. En ese momento está indicado iniciar el tratamiento correspondiente a una intoxicación por setas hepatotóxicas, y enviar una muestra de orina para determinación de amatoxinas. En realidad, ésta podría ser solicitada sistemáticamente en todos los casos de síndrome mixtos en los que no haya sido posible el diagnóstico botánico.

2. 3. 2. Síndrome delirante

Es la llamada borrachera por setas, y se produce al consumir ejemplares de Amanita muscaria (falsa oronja, matamoscas, oriol foll, kuleto faltsu), y Amanita pantherina (amanita pantera, pixacà). La primera es una especie muy característica, por su típico sombrero rojo recubierto de verrugas blancas. A pesar de que poseen muscarina, no es este el tóxico causal (por su escasa concentración) sino otros compuestos de marcados efectos anticolinérgicos tanto sobre el SNC como sobre el sistema nervioso vegetativo: son derivados isoxazólicos (ácido iboténico y muscimol). En nuestro medio la ingestión de estas amanitas suele producir un cuadro de vómitos entre media hora y unas dos horas tras la ingestión. En forma inconstante se presenta un cuadro de agitación psicomotriz, a veces con accesos de furor, acompañado de ataxia. Otras veces se produce un cuadro de depresión neurológica, que puede llegar a una situación próxima al coma. Los síntomas neurológicos, y la posible aparición de signos de atropinización (midriasis, taquicardia, enrojecimiento cutáneo, cicloplejia, sequedad de piel y mucosas e hipertermia en los casos severos) recuerdan en ocasiones la intoxicación por plantas tropánicas (Atropa, Datura), por lo que esta intoxicación es designada a veces como intoxicación micoatropínica. En conjunto no puede hablarse de gravedad, aunque a lo largo de la historia se ha documentado alguna intoxicación mortal, en especial por A. pantherina.

El tratamiento es la sedación con diazepam en dosis de 0.15 mg/kg en adultos (10 mg) por vía parenteral y 0.1 mg/kg en niños, en los casos en que exista agitación psicomotriz. Lo signos anticolinérgicos se corrigen si son severos con fisostigmina (Antilirium®, Anticholium®) en dosis de 0.5 - 2 mg endovenosa lenta (máximo 1 mg/minuto) en adultos, y 0.01 - 0.03 mg/kg en niños. Se puede repetir la misma dosis cada 15-30 minutos hasta conseguir el efecto deseado. El pronóstico es leve, desapareciendo la sintomatología en 4-24 horas.

2. 3. 3. Síndrome alucinatorio

El consumo de los hongos psilocibos, pertenecientes a varios géneros (Psilocybe, paneolus, stropharia, conocybe, inocybe, copelandia, pluteus) es muchas veces voluntario, buscando obtener de los mismos una alteración de la percepción de la realidad. En la actualidad miles de personas en los Estados Unidos, y posiblemente en otros lugares de América y Europa, consumen habitualmente este tipo de hongos (hongos mágicos, hongos psilocibos, angelitos). En muchos casos los hongos son cultivados con medios caseros por los propios consumidores.

Dos substancias derivadas del anillo indol son las responsables de la actividad alucinógena de estos hongos: la psilocybina y la psilocina. Recientemente se han descubierto otras dos substancias emparentadas con aquellas: la baeocistina y norbaeocistina. Químicamente semejantes a los alcaloides hidrosolubles del cornezuelo del centeno, son todas ellas derivados de la 4-hidroxi-N-metil-triptamina. Su mecanismo de acción no está plenamente aclarado, aunque se sabe que actúan como falsos neurotransmisores.

Tan solo cuando se presentan cuadros confusionales, reacciones comiciales o convulsiones, o bien síntomas genuinamente psiquiátricos, como ataques de pánico, se puede hablar de auténticas intoxicaciones. La aparición de los síntomas es bastante rápida: surgen pasada poco más de media hora de la ingesta, y pueden configurar un cuadro psicótico con alucinaciones, euforia, desorientación temporo-espacial, gran hiperquinesia y debilidad muscular, que suele desaparecer completamente al cabo de 6-24 horas.

El tratamiento se realiza con diacepam (0.15 mg/kg en adultos y 0.1 mg/kg en niños) por vía parenteral; el cuadro psicótico se puede solucionar con clorpromacina en dosis de 50-100 mg intramuscular cada 4-6 horas para adultos y 0.5 mg/kg cada 6-8 h para niños (máximo 2 mg/kg/día). Es conveniente mantener a los pacientes lejos de estímulos sensoriales: en una habitación silenciosa en semipenumbra, y acompañados por una persona que les tranquilice. Aunque el pronóstico es bueno, su consumo en forma repetida puede dejar secuelas psiquiátricas permanentes.

2. 3. 4. Síndrome muscarínico

Está producido por setas con gran contenido en muscarina, como numerosos Inocybe (I. fastigiata, I. patoullardii etc.) y algunos pequeños Clitocybe blancos (C. rivulosa y C. dealvata). En nuestro medio son frecuentes algunas especies de Inocybe, especialmente I. patoullardii y fastigiata en pinares de tipo mediterráneo, que suelen ser recolectados por confusión con pequeños Tricholoma comestibles, como las negrillas o ratones (catalán: fredolics; vasco: ziza arre), que medran precisamente en ese hábitat. A estos Inocybe se les designa a veces como brujas. La sintomatología se desarrolla muy rápidamente (15-30 minutos después de la ingesta), y está producida por la estimulación colinérgica (síndrome mico-colinérgico), y consiste en la presencia de sudoración, salivación, lagrimeo (síndrome SSL), miosis, visión borrosa, aumento de la secreción bronquial, cólicos abdominales, diarrea acuosa, hipotensión y bradicardia. La sudoración es profusa, y llega a empapar la ropa. Es rara la presencia de bradicardia con o sin hipotensión, únicos síntomas que justificarían la administración de atropina en esta intoxicación, puesto que en general las molestias ceden rápidamente - en el curso de algunas horas - incluso sin tratamiento. Sin embargo, en los casos de intensa estimulación colinérgica con bradicardia o hipotensión marcada se administrará atropina a demanda y en función de la respuesta clínica. La evolución es benigna y los síntomas desaparecen en 2 -4 horas, pese a que en la literatura médica antigua se cita alguna muerte por Inocybe patoullardii y por Clitocybe dealvata.

2. 3. 5. Síndrome coprínico

Se trata en realidad de una intoxicación condicional, producida por especies de hongos que interfieren con el metabolismo oxidativo del etanol: solo se presenta la sintomatología si se asocia el consumo de bebidas alcohólicas a la ingestión de las setas Coprinus atramentarius (seta de tinta, bolet de femer, urbeltz) y Clitocybe clavipes (clitocibe de pie claviforme).

Estos hongos poseen coprinina, un derivado de la cicloamino-propanona con propiedades similares al disulfiram: inactiva la oxidación del acetaldehído a través de la inhibición de la acetaldehído-dehidrogenasa. Ello implica un bloqueo del metabolismo del etanol en el estado de aldehído con acúmulo de esta substancia en el organismo.

La sintomatología es la típica de las reacciones tipo antabus. Aparece de 15 a 30 minutos después de haber tomado cualquier bebida alcohólica y durante 4 días tras la ingesta de las setas. Se caracteriza por una intensa vasodilatación con rubor facial ("flushing"), náuseas, vómitos, sudoración, parestesias, gusto metálico, taquicardia e hipotensión. En un caso se ha descrito la aparición de extrasistolia supraventricular y fibrilación auricular transitorios.

En general, la presencia de vómitos enérgicos de origen central hace innecesario el vaciado de estómago. La vitamina C a dosis altas por vía endovenosa tiene un efecto favorable, tal vez como factor "redox". Recientes trabajos parecen indicar que el 4-metilpirazol es un eficaz antídoto en esta intoxicación, aunque no está comercializado en nuestro país. Su mecanismo de acción consiste en evitar la formación de acetaldehido, bloqueando el primer paso oxidativo del etanol. Se ha de evitar la ingesta de alcohol durante las 4 días siguientes a la ingesta de las setas para evitar la recidiva del cuadro. El pronóstico es leve y el cuadro clínico se resuelve en menos de 24 horas.

2. 3. 6. Síndrome hemolítico:

La hemólisis por consumo de setas puede ser de dos tipos: En ocasiones se trata del consumo de Ascomycetes crudos o poco cocinados, en cuyo caso, por la presencia de proteínas hemolizantes termolábiles puede producirse una discreta hemólisis. Se trata de especies buenas, comestibles tras una cocción adecuada. Las hay en los géneros Helvella, Sarcosphaera, Peziza, Morchella y Mitrophora. Las más conocidas son las colmenillas, setas primaverales de gran valor gastronómico.

Existe, sin embargo una grave forma de hemólisis mediada por complejos inmunes, que se produce en algunas personas al consumir de forma repetida la seta Paxillus involutus. El cuadro se presenta entre 30' y unas horas tras la ingestión de las setas: se trata de una hemólisis masiva que puede conducir a la muerte. El tratamiento sintomático y de soporte enérgico debe incluir el apoyo a la función renal con aporte de líquidos.

2. 4. INTOXICACIONES DE LATENCIA LARGA

2. 4. 1. Síndrome giromítrico.

Es prácticamente desconocido en nuestro medio, ya que al haberse extendido de forma universal la costumbre de desecar las giromitras previamente a su consumo, podemos considerarlo una eventualidad excepcional. Lo produce la falsa colmenilla, o bonete (catalán: bolet de greix; vasco: muin ziza) (Gyromitra esculenta). Esta seta pueden ser considerada comestible si se deseca, o se hierve y se desecha el agua de cocción, previamente a su consumo. Ello se debe a la volatilidad e hidrosolubilidad de sus toxinas, las hidracinas. La más abundante es la giromitrina, (metil-etil-hidracina). En el organismo, por hidrólisis, se transforman en mono-metil-hidracina, substancia que, aparte de una probada capacidad mutágena y cancerígena en animales (por metilación del DNA), inhibe todos los procesos metabólicos que tienen como coenzima al fosfato de piridoxal, desencadenando una afección multisistémica.

Clinicamente se caracteriza por una período de latencia de 6-12 horas, seguido por un cuadro de dolor abdominal con náuseas, vómitos y diarreas, al que se añade vértigo y cefalea severa. En los casos graves puede haber hemólisis y fallo renal, hepatitis, convulsiones, coma y muerte. No obstante la toxicidad se limita casi siempre a los síntomas iniciales y se resuelve en 2-6 días.

El tratamiento es de soporte, y como antídoto específico de las hidracinas se administrará vitamina B₆ (piridoxina) a dosis altas por vía endovenosa (10-25 mg/k en infusión endovenosa durante 15-30 minutos. El resultado de este tratamiento es en general espectacular, mejorando rápidamente toda la sintomatología. En los casos en que la hemólisis sea muy intensa debe protegerse la función renal con aporte abundante de líquidos.

2. 4. 2. Síndrome orellánico

Es una grave intoxicación producida por la ingestión de diversas especies del género Cortinarius, que tienen en común su tamaño pequeño, y una coloración en tonos rojizos o canelas: C. orellanus, C. speciosissimus, y C.  esplendens. Contienen unas toxinas, las orellaninas, dotadas de un marcado tropismo por el parenquima renal. Su período de incubación es muy largo por lo que es difícil efectuar un diagnóstico causal correcto. Tras un largo y característico intervalo libre de síntomas, superior a los 3 días, que llega a veces a ser de 17 días, se presenta un cuadro de sed intensa, que se acompaña de poliuria. Poco a poco evoluciona hacia una grave insuficiencia renal, que puede ser en algún caso irreversible. Prácticamente no existe fase digestiva en la sintomatología. Por el contrario, se asocia muchas veces una afectación inespecífica del estado general, con debilidad y dolores erráticos. Al tardar tanto en presentarse la insuficiencia renal es posible que no se la relacione con la ingestión de setas (que tal vez haya ocurrido dos semanas antes). Por ello, frente a toda nefritis túbulo intersticial de causa obscura o presuntamente tóxica, se debería interrogar al paciente sobre tal posibilidad ¹⁷.

No existen antídotos específicos contra las orellaninas. El tratamiento debe ser, por lo tanto, sintomático y de soporte. La plasmaféresis podría ser útil precozmente, caso de que se descubriera la intoxicación en los primeros días.

2. 4. 3. Síndrome ciclopeptídeo

Es sin duda, el envenenamiento por setas más grave, responsable de más del 90 % de las muertes por consumo de setas ¹⁸. Su incidencia es elevada. Se estima que entre un 30 y un 50 % de los micetismos que acuden a los Servicios de Urgencia hospitalarios son del tipo ciclopeptídeo ¹³. Todos los casos aparecen en otoño (fundamentalmente entre los meses de septiembre y noviembre).

2. 4. 3. 1. Especie tóxica y toxinas

A pesar de haberse asociado siempre con la Amanita phalloides (farinera borda, ilkor) (Fig. 6), algunas especies de los géneros Galerina(Fig.7) y Lepiota han sido responsables de graves intoxicaciones, en ocasiones mortales. En todos los casos se trata del mismo tipo de intoxicación ya que las toxinas son comunes para todas ellas. Por lo que hace a nuestro país, de los 149 casos que hemos estudiado entre 1982 y 1994 (Tabla I), un número importante fueron originados por el consumo de pequeñas especies del género Lepiota. No se han publicado en nuestro país envenenamientos atribuibles a Galerina sp.

En las setas del género Amanita hay tres grupos de toxinas, con diferente mecanismo de acción: amatoxinas, falotoxinas y falolisinas. Tan solo las primeras son las responsables de la intoxicación en humanos.

Las amatoxinas son una familia química de 9 miembros que se caracteriza por poseer una estructura química común: un esqueleto bicíclico compuesto por ocho aminoácidos (ciclopéptido). Su peso molecular es de algo más de 900 daltons y las que se encuentran en mayor proporción son las alfa y beta amanitina.

En un ejemplar adulto de A. phalloides (25 g de peso) existen entre 5 y 11 mg de amatoxinas, lo que supone de 200 a 400 mcg por gramo de seta fresca. Esta cantidad varía según el grado de maduración y es máxima en el ejemplar totalmente desarrollado. La mayor parte de las amatoxinas se localizan en el píleo o sombrerillo. En lepiotas y galerinas también se ha demostrado la presencia de amatoxinas en cantidad suficiente para producir envenenamientos.

La dosis letal para el ser humano es muy baja y se calcula en 0.1 mg/kg de amatoxinas, lo que significa que un solo ejemplar de 20-30 g puede producir la muerte de un adulto previamente sano, de no mediar el tratamiento adecuado.

2. 4. 3. 2. Mecanismo de acción de las amatoxinas.

Las amatoxinas inhiben la transcripción del DNA al RNAm por bloqueo del enzima encargado de este paso, la RNA-Polimerasa II. EL efecto se observa a nivel ultraestructural 15 minutos después de la administración del tóxico a las ratas. La consecuencia es la disminución de la síntesis proteica con cariolisis y citolisis. La concentración de toxina necesaria para ello es muy baja (a 10^-9 N inhibe al 50 % al enzima).

No todas las células del organismo humano tienen la misma permisividad a la penetración de amatoxinas. Las más susceptibles son los hepatocitos y los enterocitos; en menor grado las células del parenquima renal, testiculares, pancreáticas, linfocitos y macrófagos.

2. 4. 3. 3. Farmacocinética.

Las amatoxinas ingeridas se absorben a nivel intestinal prácticamente en su totalidad y, vía porta, alcanzan el hígado y la circulación general. Una vez en el hígado son captadas rápidamente por los hepatocitos de forma directamente proporcional a la concentración en el medio. Al mismo tiempo se establece una eliminación biliar que es proporcional a la cantidad de amatoxina captada por la célula hepática. Las toxinas que llegan al intestino pueden absorberse de nuevo. Queda constituido así un círculo entero-hepático de gran importancia en el mantenimiento de la intoxicación ¹⁹.

En la sangre las amatoxinas circulan en forma libre, sin unión a proteínas plasmáticas y su volumen de distribución es similar al del agua extracelular. Los niveles plasmáticos son bajos y se hacen inmesurables a las 48 horas de la ingestión, por lo que es poco importante la distribución del tóxico por vía sistémica al hígado y otros órganos. Se eliminan por vía renal de forma rápida y prácticamente en su totalidad (80-90 %), sin haberse detectado reabsorción tubular. En orina se observan concentraciones de toxina hasta 100 veces superiores a las sanguíneas, sobre todo en las primeras 24 horas. Pueden detectarse incluso antes del inicio de la sintomatología. Aproximadamente un 10 % se excreta por vía digestiva. Las cantidades encontradas en aspirado duodenal son muy elevadas y persisten incluso hasta las 96 horas, cuando las determinaciones séricas y urinarias se han negativizado. En nuestros pacientes hemos confirmado la presencia de grandes cantidades de toxinas en el producto de la aspiración digestiva ²⁰. Por ello la instalación de una sonda que facilite tal aspiración constituye a nuestro entender una medida terapéutica de primer orden. Ello puede ser complementado mediante la administración periódica de carbón activado, que vendrá a adsorber las toxinas que escapen a la aspiración, y las que posiblemente se segregan por las paredes del yeyuno proximal. Habitualmente se asocia un catártico salino para evitar el efecto astringente del carbón, y para acelerar el tránsito del contenido intestinal. También es posible obtener una interrupción farmacológica del circuito enterohepático de las toxinas mediante el uso de determinadas substancias. En efecto, en experiencias efectuadas con hígados de rata perfundidos, tanto la penicilina como la silibinina produjeron una importante disminución de la secreción biliar de alfa-amanitina

2. 4. 3. 4. Clínica.

Clásicamente se ha dividido la intoxicación ciclopeptídea en cuatro períodos:

1. Período de latencia: Intervalo libre de síntomas, típico de la intoxicación, por lo que se incluye en todas las descripciones clínicas. Oscila entre las 8 y 12 horas y se acepta como compatible con la ingesta de A. phalloides cuando es superior a 6 horas. No obstante, la ingestión de ejemplares de diferentes especies puede modificar este intervalo asintomático. En nuestra experiencia esto se produjo en menos del 10% de los casos, con tiempos de latencia de hasta 2 horas. Los casos de más de 15 horas suelen ser los más leves.

2. Fase coleriforme: Es cuando la mayoría de los intoxicados acude a los servicios de urgencias. Como su nombre indica, se caracteriza por la presencia de un cuadro gastroenterítico severo: diarreas (100 %), náuseas, vómitos (88%), y dolor abdominal (83 %).Desemboca en un cuadro de deshidratación más o menos importante e insuficiencia renal aguda (15 %). Como consecuencia de la misma es frecuente que aparezca oliguria. En este momento el riñón responde siempre a la reposición de líquidos y se logra sin problemas una buena diuresis. No obstante, si este desequilibrio no es oportunamente corregido puede en el curso de algunas horas ser causa de un daño renal auténtico. Las medidas de rehidratación adquieren así, en la fase coleriforme, un doble sentido terapéutico: evitar la lesión renal y facilitar la eliminación urinaria de las toxinas. Esta fase dura unas 48 horas de promedio (1 a 5 días) exceptuando las diarreas que se pueden prolongar hasta dos semanas.

3. Fase de mejoría aparente: A las 48 horas de la ingesta suele mejorar la sintomatología digestiva y se establece una mejoría clínica progresiva.

4. Fase de agresión visceral: Los casos más graves desarrollan un cuadro de hepatitis tóxica con gran afectación del estado general, ictericia progresiva y hepatomegalia. Algunos de ellos evolucionan con necrosis hepática masiva, aparición de encefalopatía, ascitis, fracaso renal, SDRA, coagulopatía severa y muerte casi siempre por edema cerebral.

2. 4. 3. 5. Datos de laboratorio

En la fase de gastroenteritis se detecta un aumento de las cifras de hematocrito, urea y creatinina. Entre un 40 y un 50 % de los intoxicados presentan alteración de las transaminasas en este período clínico y en el 25 % de los mismos ya se observa un cierto grado de insuficiencia hepatocelular valorado por un descenso de la actividad protrombínica.

Las alteraciones de la función hepática se acentúan durante el período asintomático hasta desembocar en la fase clínica de agresión visceral. Es característico el aumento de las transaminasas y bilirrubina y el descenso de la tasa de Quick. La rapidez de la caída de ésta última tiene un valor pronóstico pues es mayor en aquellos pacientes con una intoxicación más grave. Asímismo, un valor puntual inferior al 25 % se asocia con una mortalidad del 70 %. En los casos de necrosis hepática masiva se detecta hipoglucemia, nueva elevación de urea y creatinina, descenso de los factores de coagulación de síntesis hepática, hipoproteinemia, etc. En algunos casos existe una biología compatible con CID. Infrecuentemente se observa un aumento de amilasas y lipasa en sangre, que indicaría afectación pancreática por el tóxico.

Hacia el quinto día suele iniciarse un descenso de los valores enzimáticos que, si se acompaña de una recuperación de la actividad protrombínica, indica el restablecimiento de la función hepática. En este caso, tras unas semanas, los pacientes se restablecen totalmente. En nuestra experiencia hemos efectuado un seguimiento en muchos casos hasta los seis meses o incluso el año, sin observar secuelas. No obstante, la posibilidad de una hepatitis crónica secundaria a esta intoxicación ha sido observada por otros autores.

Por el contrario, una caída rápida de los enzimas, y valores de Quick persistentemente bajos, tiene un significado pronóstico desfavorable, ya que indica la presencia de una necrosis hepatocelular masiva. En estas formas más graves se llega a una fase terminal con encefalopatía hepática, que puede conducir a un grave coma y al fallecimiento del paciente. La muerte suele producirse entre el sexto y el noveno día. Es interesante señalar que el deterioro de los pacientes en esta forma de hepatitis fulminante es muy rápido, por lo que no es raro que falte tiempo para plantearse la posibilidad del trasplante hepático como medida extrema de tratamiento.

2. 4. 3. 6. Complicaciones

Inicialmente puede presentarse un shock hipovolémico, si el cuadro gastroenterítico es muy severo. Pancreatitis edematosa: es infrecuente (5 %) y con un curso benigno. Hemorragia digestiva: en los casos graves, y asociada a coagulopatía. CID: poco frecuente y en relación con la necrosis hepática más que por la acción de las amatoxinas. SDRA: suele ser terminal en los casos severos. Sepsis: poco frecuente, dado lo fulminante del cuadro. Enteritis isquémica: solo hemos vivido un caso de evolución fatal; parece ser favorecida por la deshidratación y no está claro el papel que puedan desempeñar las toxinas. Fracaso renal agudo: por hipovolemia y de evolución favorable en los casos de intoxicación leve. En los casos graves forma parte del síndrome hepatorenal. En algunos casos (hasta el 20%), puede tener una presentación tardía (alrededor del 8º día) y pasar desapercibida si cursa con diuresis conservada. Su etiopatogenia es desconocida, pero por el comportamiento podría corresponder a una lesión tubular tardía similar a la provocada por ciertos nefrotóxicos.

2. 4. 3. 7. Diagnóstico

El diagnóstico debe realizarse precozmente, antes de la aparición de la afectación hepática. En general el cuadro clínico es sugestivo -diarreas coleriformes-, en especial cuando el período de latencia después de la ingestión supera las seis horas. El estudio de las setas, o restos de las mismas, puede contribuir al reconocimiento de la especie causal.

El diagnóstico de confirmación, mediante el estudio de la presencia de amatoxinas en orina o aspirado digestivo es definitivo: en las primeras 48 horas siempre se detectan, aun en los casos leves, y tienen además, cierto valor pronóstico. El método analítico más adecuado es el radio-inmuno-análisis (RIA).

2. 4. 3. 8. Tratamiento

El tratamiento puede dividirse en cuatro grupos de objetivos: 1) Tratamiento sintomático y de soporte; 2) Eliminación de las toxinas del tubo digestivo; 3) Eliminación de las toxinas del paciente; 4) Aplicación de antídotos ^{14, 21}. En la actualidad existe un protocolo de tratamiento que es utilizado - con pequeñas variaciones - en numerosos hospitales de Europa. Latabla II ofrece en forma sistemática el tratamiento que consideramos más adecuado en el momento presente. Las medidas inespecíficas de soporte deben aplicarse de acuerdo con la evolución clínica y analítica. Por lo que hace a las medidas de eliminación, la diuresis forzada debe mantenerse hasta las 36-48 horas post-ingesta, en tanto que las medidas encaminadas a la interrupción de la recirculación enterohepática (antídotos, aspiración digestiva) se mantendrán hasta las 96-120 horas.

En caso de manifestarse signos de fracaso hepatocelular severo, cabe plantearse la posibilidad de un trasplante hepático ^{22, 23}. El trasplante hepático parece una alternativa de tratamiento que, por su agresividad, debe reservarse para un pequeño número de pacientes. En este sentido, el poder establecer un pronóstico precoz tiene un claro valor, en relación a la posibilidad de realizar tal tipo de tratamiento como medida extrema en los casos más graves. En efecto, cuando la indicación para el trasplante deviene obvia, el estado general del paciente puede ser ya demasiado precario para tal cirugía, o tal vez la rápida evolución en la fase de hepatopatía haga inútiles los esfuerzos encaminados a obtener una donación del órgano. Dado que la posibilidad de transplantar indiscriminádamente en las fases iniciales es poco ética y factible, se impone el establecer parámetros que en forma precoz permitan predecir la mala evolución del intoxicado, ya que hemos de considerar que en más del 90 % de los casos la curación se obtendrá sin recurrir a una cirugía tan agresiva.

2. 4. 3. 9. Pronóstico y mortalidad

Existen una serie de parámetros clínicos y analíticos con valor pronóstico, entre los que destacan los siguientes: 1) La edad: estas intoxicaciones deben ser consideradas de pronóstico grave en los niños y en adultos mayores de 65 años. 2) La cantidad y tipo de setas ingerida. Las lepiotas son tanto o más tóxicas que las amanitas. Las especies de galerina son las de menor toxicidad relativa. 3) La precocidad de aparición de los síntomas: Los casos con un período de latencia superior a 15 horas son las más leves. 4) La existencia de insuficiencia renal inicial demostrada analíticamente por aumentos de urea y creatinina séricos, oliguria y deshidratación (aumento de hematocrito) se asocia a mayor gravedad y mortalidad. En general esta situación solo se presenta en el caso de pacientes que han permanecido durante un prolongado espacio de tiempo sin ser sometidos a medidas enérgicas de rehidratación. 5) La concentración de amatoxinas en orina al ingreso: En nuestra experiencia hemos visto que valores de entre 120 y 700 ng/ml en la orina del primer día se asociaron a graves intoxicaciones, la mayoría de la veces mortales. 6) El descenso de la actividad protrombínica, en especial la precocidad y celeridad de ese descenso, es el parámetro más ominoso. Un tiempo de Quick o una ATIII menores del 30 %, o un factor V menor del 15 %, entre las 36 y 48 horas de evolución, son claros indicadores de evolución hacia el fallo hepatocelular. 7) Ictericia, hipoglucemia y coma. Los dos primeros parámetros tienen interés, dado que suelen presentarse en el segundo o tercer día en los casos graves. En cambio, la presencia de coma, que encierra un significado pronóstico muy desfavorable, tiene lugar en una fase tardía de la evolución del cuadro clínico, no siendo útil para el pronóstico precoz. 8) Actividad Colinesterasa: Recientemente se ha demostrado una relación entre los bajos niveles de este enzima y la gravedad de estas intoxicaciones. 9) Isoenzimas de las Fosfatasas Alcalinas: La fracción hepática 2 está claramente correlacionada con el grado de lesión hepática.

En relación a la mortalidad, que era de alrededor del 30 % al inicio de los años 50, ha ido descendiendo paulatinamente con el uso de medidas más adecuadas de soporte y tratamiento, y series más recientes ofrecen mortalidades cada vez menores: Floersheim y col. en 1982, 22.5 %; Hruby, en 1988: 10 %. En nuestra experiencia desde 1982 hasta la actualidad, hemos estudiado más de un centenar de pacientes intoxicados por ingestión accidental de hongos hepatotóxicos. En total la mortalidad se ha situado en poco menos del siete por ciento : nueve pacientes de 149. En siete de los nueve pacientes se trató de casos que llegaron al hospital transcurridas más de 48 horas desde la ingestión, y que no habían recibido precozmente las medidas de tratamiento adecuadas. Por ello creemos que el ingreso y tratamiento inmediato de estos pacientes es muy importante: Ante el diagnóstico de "sospecha" o de "posible intoxicación por amatoxinas", ni las pruebas de laboratorio (función hepática o detección de toxinas), ni la opinión de un micólogo son necesarias para proceder a rehidratar y promover la diuresis forzada y la aspiración digestiva.