Comunicación
Nº 040
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Sofía Pérez, Agustín Rey, Pedro Lara, José Marín, Elena Redondo, Rosa Apolinario.
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El proceso apoptótico parece ser importante en el desarrollo y progresión de los tumores de tal forma que la falta de apoptosis de células dotadas de ADN aberrante conduciría no solo a la perpetuación en su descendencia de estas anomalías, sino a la mayor supervivencia del clon anómalo. Alteraciones en el p53 podrían conducir a una menor inducción de la apoptosis y aumento de la proliferación (Rey et al 1997). En este escenario, los tumores agresivos podrían mostrar un menor número de apoptosis, aumento de la proliferación y aumento de la expresión del p53 mutado.
El proceso de la apoptosis en los tumores uroteliales del tracto urinario alto no había sido estudiado hasta el trabajo de Masuda et al (Masuda et al 1997), donde alto índice apoptótico se relacionaba con estadios y grados avanzados, y peor supervivencia en 64 pacientes con tumores de la pelvis renal y uréter. Como en nuestro estudio, existía una fuerte correlación con el índice mitótico. Tres estudios publicados en tumores uroteliales de la vejiga mostraron resultados controvertidos (Lipponen et al 1994, King et al 1996, Chyle et al 1996). En el estudio de Lipponen et al (Lipponen et al 1994) altos niveles de apoptosis se relacionaron con características de progresión tumoral (mayor grado, estadio avanzado) incluyendo sobreexpresión de p53 y alto índice mitótico. Un bajo IA fue predictivo de mejor supervivencia en el análisis univariante pero no fue predictivo de supervivencia en el análisis multivariante. En el estudio de King et al (King et al 1996), se encontró una relación entre apoptosis y grado tumoral (una tendencia estadísticamente no significativa) e invasión ganglionar pero no con otras características clínicopatológicas del tumor ni con la supervivencia del paciente. Finalmente los resultados del grupo de Chyle et al (Chyle et al 1996), demostraron que el IA pretratamiento estaba relacionado con el grado, estadio y el índice mitótico. Aunque el alto índice apoptótico pretratamiento estaba relacionado con una mejor respuesta a la radiación preoperatoria, no se encontraron diferencias en la supervivencia.
En nuestro estudio, las características de agresividad tumoral, incluyendo la alta proliferación, estaban relacionados con niveles elevados de apoptosis. Si mencionábamos previamente que en el perfil de tumores agresivos debía incluírse la poca apoptosis, nos encontramos, en los tumores uroteliales de tracto superior, que los tumores con alta apoptosis llevaban aparejada alta proliferación y peor supervivencia. Estos resultados están de acuerdo con los de Lipponen y colaboradores, mostrando que el proceso de apoptosis aumenta en condiciones de rápida proliferación.
El p53 es uno de los genes envueltos en la regulación de la apoptosis y proliferación tumoral (Lane 1992). La expresión de P53 mutado, hipotéticamente se relaciona con menor tasa de apoptosis dentro del tumor. Sin embargo, en el estudio de Lipponen, el índice apoptótico en los tumores uroteliales de vejiga que mostraban alteraciones del p53 era alto (Lipponen 1993). Nuevamente la íntima relación entre apoptosis y proliferación podría ayudarnos a explicar este resultado pues p53 mutado no solo induce menor apoptosis sino también mayor proliferación. En nuestro estudio no encontramos relación entre la expresión del p53 y el IA tumoral; la detección de p53 alterado no siempre está relacionado con mutaciones génicas resultantes en diferentes tipos de alteración funcional de la proteína (Nylander et al 1995). Además, probablemente no todos los anticuerpos usados para medir el p53 acumulado detecten la misma proporción de proteína p53 salvaje y mutada. El papel de éste y otros genes envueltos en la regulación de la apoptosis, en los carcinomas uroteliales, queda aún por definir. Masuda et al (Masuda et al 1997), no encontraron correlación entre la expresión de bcl-2 e índice apoptótico. Posiblemente arroje más información pronóstica la determinación simultánea, en la preparación tumoral, de la expresión de diferentes genes reguladores de apoptosis.
El IA fue predictivo de supervivencia en nuestro estudio, cuando aquellos pacientes con IA muy elevado {> de 0.88%} fueron comparados con aquellos con nivel intermedio {0.3-0.88%} y con bajos niveles {<0.30%}. Este resultado era esperable ya que altos niveles de células apoptóticas están presentes en tumores que muestran características clínico-patológicas desfavorables. El índice apoptótico no fue significativo en el análisis multivariante pero si lo fueron la extensión tumoral a través de la pared y la expresión combinada Ki67/ p53.
En conclusión, el índice apoptótico tumoral parece estar relacionado con características tumorales desfavorables y con la proliferación. En nuestro estudio, altos niveles de apoptosis tumoral se relacionaron con reducción en la probabilidad de supervivencia, en un gran grupo de pacientes con un largo seguimiento. Si este papel predictor es debido a la apoptosis por sí misma o por su relación con la proliferación tumoral permanece por definir.
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