Dra. Teresa Garcia Miralles
|
 |
[Índice] [Introducción] [Facts. 1ª Gen.] [Facts. 2ª Gen.] [Iconografía] [Conclusiones] [Protocolo] [Bibliografía] |
Los factores de segunda generación más frecuentemente estudiados en Anatomía Patológica son:
1.- RECEPTORES HORMONALES.
El papel de la presencia de Receptores de Estrógenos (RE) y Receptores de Progesterona (RP) en el tejido procedente del Ca de endometrio tanto desde el punto de vista del valor pronóstico como de respuesta a terapia hormonal adjuvante (anti estrógenos y/o gestagenos) es contradictorio.La mayoría de estudios se basan en los resultados obtenidos en la determinación de receptores de hormonas esteroideas por métodos bioquímicos o por Radioinmunoensayo (ELISA). Recientemente la valoración de RE/RP sobre tejido fijado en formol mediante técnicas de Inmunohistoquimia (IHQ) aporta nuevos datos a los estudios anteriores. Al contrario de lo que ocurre con las otras técnicas, con la IHQ se valora solamente el componente tumoral (epitelial) positivo y no la positividad del estroma o tejido normal contaminante incluidos con los otros métodos (11). No obstante un estudio reciente (12) ha demostrado que la presencia de RE/RP en el estroma tumoral del Ca de Endometrio estaría correlacionado con la invasión miometrial y estadio histológico indicando una interacción entre estroma y epitelio.
La valoración de la positividad sobre cortes de parafina se ha efectuado mediante un método semicuantitativo (11) .
El método semicuantitativo seria:
| % de celulas positivas | Intensidad de tincion | Score/Categonia |
| 0 - 25% = 1 | ausente o débil = 1 | 1 – 2 = I |
| 26 – 75% = 2 | franca positividad = 2 | 3 – 4 = II |
| < 76% = 3 | muy positivas = 3 | 5 – 6 = III |
Es importante además señalar la positividad del estroma y la intensidad de este.
Respecto a que si la determinación de RE/RP aporta nueva información pronóstica independiente sobre los factores clásicos recogidos por la FIGO, los resultados son contradictorios. En general existe correlación entre la presencia de receptores y el tipo de tumor, positividad en general en el Ca endometrioide y negatividad en el Ca de Células Claras y Papilar, lo que apostaría la teoría de las dos diferentes vias en su origen (hormonal y oncogénica). El grado I-II y los Tumores Diploides con Fases S bajas suelen poseen RH ,mientras que los aneuploides y GIII no suelen tenerlos.
La presencia o ausencia de RH no parece relacionarse con la infiltración miometrial (13), aunque hay quien encuentra correlación positiva entre infiltración miometrial y supervivencia (14) en tumores con RP. Esta relación no se mantiene estadísticamente cuando el receptor es el RE.
Es interesante señalar el papel de las hormonas exógenas en el desarrollo de determinados tipos de Ca de endometrio tanto respecto a su desarrollo como a la progresion.
Recientemente el efecto del Tamoxifen utilizado en la tratamiento adjuvante del CA de mama y su efecto sobre el endometrio ha sido exhaustivamente comentado (15,16) de manera que en la actualidad es preceptivol efectuar un seguimiento tanto en mujeres asintomáticas (ecografía, citología endometrial.... )como en las sintomáticas, pues está claramente demostrado que el Tamoxifen posee un efecto antiestrogenico en el endometrio (17).
2.- ONCOGENES Y ONCOGENES SUPRESORES
El estudio de los oncogenes en el Ca de endometrio al igual que ocurre en otras neoplasias malignas puede ser considerado desde diferentes aspectos informativos:
1. Valor predictivo de la transformación de lesiones preneoplasicas en neoplasicas. (Carcinogenesis).
Esquema modificado de Hironobu Sasano et (26)
2.- Valor predictivo del comportamiento en relación con el pronostico ( progresión y proliferación).
3.-Valor predictivo respecto a la respuesta al tratamiento.
4.- Estudios investigacionales, para conocer la biología tumoral.
A continuacion mencionamos algunos de los oncogenes mas habitualmente utilizados en el estudio del carcinoma de endometrio.
Hiperexpresión de la proteína p53.
El gen supresor p53 del cromosoma 17p posee un papel importante tanto en la carcinogenesis como en la progresión tumoral del Ca de endometrio (Fig. 11).
La hiperexpresión de la p53 detectada por IHQ se considera como que existe una mutación en el gen puesto que la p53 no mutada (wild o nativa) p53 posee una vida media muy corta lo que hace que no sea detectada con la IHQ. En un estudio realizado por Kihana (18) se encontró desproporción entre la sobreexpresión de la proteína p53 y la mutación del gen p53. En 92 casos estudiados de Ca de endometrio existió hiperexpresion de la p53 en el 22% y una pérdida de heterozigocidad en un 33% de los Ca estudiados.
Cuando la p53 es estudiada por métodos inmunohistoquimicos es necesario establecer criterios de valoración. Los que frecuentemente se utilizan son los de Sorbe (10) :
Contaje sobre 20 campos de gran aumento
El caso se considera positivo si existe un 30% o mas de núcleos positivos (considerándose nucleo positivo si la tincion es fuerte y difusa).
Si existen menos del 30% de núcleos positivos, el caso se considera negativo.
No sé valoran los núcleos con positividad focal de tincion, positividad en citoplasma o positividad débil del núcleo.
Estudiada a la relación de la p53 con otros factores histológicos se ha visto que la p53 estaba presente en un 15% de los estadios I de la FIGO frente a un 63% del estadio IV. En el Ca endometrioide se detectó en 11% de los tumores , en el Papilar Seroso en un 73% y en un 69% en el de Células Claras (19). También existe correlación entre Grado de Diferenciación y p53 ,observándose positividad en un 50% de los grados III (Fig.10) y solo en un 10-14 % en los I y II (19).
En cuanto a la supervivencia el 88% de los pacientes p53 negativa estaban vivas a los 5 años frente al 37% de las enférmas con positividad para la p53.
En análisis multivariantes se mantiene la p53 como factor independiente y con un peso pronóstico solamente superado por el estadio de la FIGO y el Grado nuclear (20, 21).
Puesto que la determinación de la p53 por IHQ es una técnica sencilla y reproducible, seria recomendable incluirla en el protocolo de estudio anatomopatologica del Ca de endometrio.
K-ras
Mediante técnicas de PCR ha sido demostrada la mutación en el codon 12-13 del oncogen K-ras en un 12 a 15% de los Ca de endometrio (22,23,24). Actividades o anomalías de dicho oncogen han sido detectadas en Hiperplasias endometriales lo que sugiere que anormalidades de oncogenes de la familia ras estén implicados en la tumorogenesis del Ca de endometrio.
En análisis multifactoriales las alteraciones del K-ras aparecen como un factor de riesgo independiente del Estadio, Grado u otros parámetros clínicos o histologicos.(25)
C-erb-B2 y c-myc
Ambos oncogenes poseen como el anterior un papel importante en el paso de Hiperplasia a Hiperplasia atípica y Carcinoma, observándose que su actuación seria en una etapa temprana del desarrollo de la neoplasia (26,27).
Otras alteraciones como la mutación de lap53 o la hiperexpresion del HER-2/neu son observados en estadios avanzados de la enfermedad y no se detectan en las hiperplasia lo que apunta a que su actuación es tardía dentro del desarrollo del proceso tumoral.
HER-2/neu
La oncoproteina HER-2 neu es una glicoproteina transmembranosa que interviene tanto en el crecimiento como transformación celular. La ampliación del oncogen y la expresión de su proteína han sido estudiadas por técnicas de FISH (Fluorescence In Situ Hibridacion) y por IHQ, estando la hiperexpresion hasta en un 10% de los casos de Ca endometrial (28).
En estudios multifactoriales se observo una relación entre infiltración vascular y presencia de HER-2/neu, postulándose la teoría de que el HER-2 intervendría en el crecimiento celular a distancia una vez que ocurriese la permeación vascular.Su valor pronostico como factor independiente no ha sido probado(29,30).
Factor de Proliferación MIB-1.
El anticuerpo de proliferación MIB-1 reconoce antígenos nucleares presentes en todas las fases del ciclo a excepción de la fase G0.
Su presencia al igual que los oncogenes se relaciona con mal pronostico. El % de células + con este anticuerpo, nos puede señalar el poder proliferativo de la neoplasia siendo mas objetivo que las mitosis. Su papel como factor pronostico independiente no ha sido estudiado en el Ca de endometrio (31).
3.- PLOIDIA Y CICLO CELULAR.
La transformación maligna, la progresión tumoral y la capacidad de metastasis de una neoplasia, están asociadas a la perdida o adquisición de material genético. Por tanto es razonable correlacionar el contenido de ADN de las células tumorales con su comportamiento biológico. De igual forma, la fracción proliferativa de la Fase S puede ser utilizada como índice de la agresividad tumoral. Entre las técnicas utilizadas para esta determinación es la Citometria de Flujo la que con mayor frecuencia se utiliza.
El estudio del ADN nuclear como valor pronostico independiente en el Ca de endometrio está apoyado por numerosos trabajos (32,33,34,35) aunque algunos señalan que es la fase S la que determina el pronostico (36). Existe contraversia en la literatura y algunos trabajos señalan que el estudio de ADN no aporta datos pronosticos independientes o de mayor significación pronostica que los aportados por los factores tradicionales, especialmente cuando se efectúan estudios multivariantes con curvas de regresión de Cox. Es difícil sacar una conclusión válida debido a las muchas metodologias utilizadas por los diferentes autores, aunque los últimos trabajos apuntan a que el grado nuclear y la ploidia serian factores dependientes y que expresarian la misma alteracion (37,38,39,40).
[Índice] [Introducción] [Facts. 1ª Gen.] [Facts. 2ª Gen.] [Iconografía] [Conclusiones] [Protocolo] [Bibliografía] |
