2. FISIOPATOLOGIA

La inflamación de la vía aérea juega un papel fundamental en el desarrollo de la enfermedad. Hoy día sabemos que el asma no es simplemente un problema de broncoconstricción, sino que se trata de una enfermedad fundamentalmente inflamatoria, y que es precisamente el proceso inflamatorio el que inicia la obstrucción de la vía aérea. Las vías aéreas de los pacientes con asma están infiltradas por diferentes células inflamatorias, las cuales mediante complejas interrelaciones causan daño del epitelio bronquial y edema de la mucosa (6). Diferentes estímulos pueden causar la liberación de mediadores inflamatorios desde los mastocitos, macrófagos y células epiteliales (7, 8). Estos mediadores estimulan la migración y activación de un infiltrado inflamatorio compuesto predominantemente de eosinófilos y neutrófilos. Se liberan leucotrienos que aumentan el infiltrado celular. La consecuencia final de este proceso es la injuria epitelial, las anomalías en el mecanismo neural, el incremento en la respuesta de la musculatura lisa bronquial y la obstrucción al flujo aéreo (9). 

La injuria epitelial puede conducir a un incremento de la permeabilidad y sensibilidad a los alergenos inhalados, irritantes y mediadores inflamatorios, así como a una trasudación de fluidos y a la reducción del aclaramiento de sustancias inflamatorias y de secrecciones respiratorias.

La broncoconstricción representa un mecanismo de defensa frente a diferentes agresiones, como la inhalación de sustancias tóxicas, alergenos, infecciones virales o aire frío por ejemplo. Sin embargo, una respuesta broncoconstrictora exagerada, es característica del asma (10). Si la hiperreactividad bronquial está presente en el momento del nacimiento en individuos genéticamente predispuesto, o si es una alteración adquirida es en la actualidad objeto de debate. La severidad de la hiperreactividad, que puede ser medida en el laboratorio de función pulmonar, se correlaciona habitualmente con la severidad de la enfermedad (11). 

Actualmente se piensa que la inflamación de la vía aérea es el factor clave de la hiperreactividad bronquial. Así tratamientos que reducen la inflamación bronquial parecen reducir el grado de hiperreactividad (12). Otros mecanismos propuestos para explicar la hiperreactividad bronquial, además de la inflamación, son las alteraciones en el control del tono autonómico neural y cambios intrínsecos de la función de la musculatura lisa bronquial.
Finalmente, otra alteración característica del asma es la hipersecrección mucosa. No sólo la cantidad de moco en la vía aérea está aumentada, sino que este presenta unas características más viscosas. Debido a esto los enfermos pueden tener dificultad para espectorar adecuadamente las secrecciones bronquiales, y la formación de tapones de moco en la vía aérea es algo habitual.

Las exacerbaciones del asma son episodios agudos o subagudos que empeoran progresivamente. La contracción de la musculatura lisa bronquial resulta en la obstrucción de la vía aérea y en un descenso del flujo espiratorio fundamentalmente. Cuando el paciente asmático inhala un antígeno, la respuesta inmediata es la broncoconstricción. En aproximadamente la mitad de los pacientes, existe también una reacción retardada 4 a 8 horas más tarde. Esta respuesta tardía se caracteriza por la persistencia de la obstrucción, la inflamación y la hiperreactividad de la vía aérea (13). 

En la respuesta inmediata la degranulación de los mastocitos y la liberación de mediadores broncoconstrictores desempeñan el papel fundamental. En la respuesta tardía, las células cebadas participan atrayendo otras células inflamatorias a la vía aérea (eosinófilos, neutrófilos, macrófagos, basófilos y linfocitos) que van a contribuir a la inflamación. 

Las consecuencias principales derivadas de la obstrucción de la vía aérea se reflejan fundamentalmente en la funciones respiratorias y cardiovascular.

2.1.  CONSECUENCIAS RESPIRATORIAS

2.1.1. Mecánica Respiratoria

La mayor alteración fisiológica en el asma es la obstrucción al flujo aéreo. Esta obstrucción predomina durante la espiración y se manifiesta por un aumento de la resistencia en la vía aérea y un descenso en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF-1), relación VEF-1/capacidad vital forzada, flujo meso-espiratorio y pico de flujo espiratorio (PEF). Estos cambios se acompañan de una disminución en la capacidad vital y un aumento del volumen residual y de la capacidad residual funcional (CRF), constituyendo el atrapamiento aéreo y la hiperisuflación pulmonar las alteraciones más características de la crisis asmática.(5).

La hiperinsuflación pulmonar produce algunos efectos beneficiosos ya que mantiene "abiertas" algunas vías aéreas y disminuye la resistencia al flujo aéreo, pero impone un precio muy elevado puesto que: 1) Requiere la generación de presiones pleurales muy negativas para movilizar el volumen corriente en cada respiración, lo que supone un aumento significativo del trabajo respiratorio; 2) aumenta el espacio muerto fisiológico al existir grados variables de obstrucción bronquial que condicionan la coexistencia de zonas de baja ventilación-perfusión con zonas de hiperinsuflación y sobredistensión alveolar (regiones con alta ventilación-perfusión), y 3) puede causar alteraciones hemodinámicas debido a los cambios en la presión intratorácica que se producen (14).  

Finalmente aunque la compliancia pulmonar es normal o puede estar discretamente aumentada en estos enfermos, en situaciones extremas, la hiperinsuflación pulmonar puede ser tan marcada que la ventilación tiene lugar en la parte más alta y menos compliante de la curva de presión-volumen pulmonar, lo que condiciona un aumento en el trabajo respiratorio (14). 
 
2.1.2. Intercambio gaseoso

La distribución de la ventilación es muy desigual durante un ataque de asma, produciéndose un desacoplamiento ventilación-perfusión con un ensanchamiento del gradiente alveolo-arterial de oxígeno e hipoxemia (15). Además, este desacoplamiento ventilación-perfusión condiciona un aumento del espacio muerto fisiológico, y si la ventilación alveolar no aumenta lo suficiente, facilita la aparición de hipercapnia. 

Puesto que la hipoxemia es debida fundamentalmente a la existencia de zonas con una baja relación ventilación-perfusión, habitualmente puede ser eficazmente tratada con la administración de moderados incrementos en la concentración de oxígeno inspirado (16). En casos menos graves el aumento de la ventilación que acompaña el ataque asmático suele condicionar una presión arterial de anhídrido carbónico (PaCO2) disminuida; sin embargo, cuando la intensidad o duración de la obstrucción al flujo aéreo son importantes, la aparición de fatiga muscular respiratoria puede precipitar el fallo ventilatorio y la hipercapnia.

Resumiendo, la hipoxemia que acompaña el ataque de asma suele ser moderada y responde favorablemente al aumento de la concentración de oxígeno inspirado. La evolución de la PaCO2 está condicionada fundamentalmente por la severidad de la obstrucción al flujo aéreo y la aparición de fatiga muscular respiratoria, y va a depender tanto de la intensidad como de la duración de la obstrucción bronquial. En la crisis asmática menos grave debemos esperar una PaCO2 disminuida. Su normalización, si no se acompaña de una mejoría clínica significativa, debe considerarse como un signo de gravedad que puede preceder la aparición de hipercapnia aguda y fallo ventilatorio.

2.1.3. Trabajo respiratorio y fallo ventilatorio

La crisis asmática puede desencadenar fatiga muscular respiratoria y fallo ventilatorio (17). La obstrucción bronquial condiciona no sólo un aumento del trabajo respiratorio tanto inspiratorio como espiratorio derivado del aumento de la resistencia al flujo aéreo, sino que la hiperinsuflación pulmonar que produce resulta en un aplanamiento del diafragma, que queda así situado en una posición mecánicamente desfavorable para desarrollar su función, perdiendo parte de su potencia como bomba ventilatoria. Otra consecuencia derivada de la hiperinsuflación pulmonar dinámica es la existencia de una presión positiva en los alveolos al final de la espiración (PEEP intrínseca o auto-PEEP), que  condiciona un aumento en el trabajo respiratorio elástico y contribuye a la fatiga muscular respiratoria. Finalmente cuando la hiperinsuflación pulmonar es muy marcada, puesto que la ventilación tiene lugar en la parte más alta y menos compliante de la curva de presión-volumen pulmonar, aumenta aún más el trabajo respiratorio (14). 

Resumiendo, durante la crisis asmática grave existe un aumento significativo del trabajo respiratorio secundario tanto al incremento en la carga resistiva como en la carga elástica pulmonar, así como una menor eficiencia en la contracción del diafragma debido a la pérdida parcial de su curvatura por la hiperinsuflación pulmonar. Estas alteraciones, que pueden ser reconocidas clínicamente por la contracción activa de la musculatura respiratoria accesoria inicialmente y por la existencia de respiración abdominal paradójica y torácico-abdominal alternante en una fase posterior, unidas al incremento en el volumen minuto respiratorio debido al aumento del espacio muerto y al aumento en la producción de CO2 por los músculos respiratorios, precipitan la aparición del fallo ventilatorio y determinan generalmente la necesidad del tratamiento con ventilación mecánica.     

2.2. CONSECUENCIAS CARDIOVASCULARES 

2.2.1. Circulación pulmonar

Aunque la presión en arteria pulmonar entre crisis es normal en los pacientes con asma, es frecuente encontrar hipertensión pulmonar durante la crisis aguda (17). Varios factores han sido implicados por los diferentes investigadores: a) hipoxia alveolar, b) efectos mecánicos, y c) mediadores químicos (18).

La existencia de zonas de pulmón hipoventiladas resulta en hipoxia alveolar y produce vasoconstricción local. Aunque la vasoconstricción hipóxica reduce el flujo sanguíneo en estas zonas de baja ventilación-perfusión y mejora el intercambio gaseoso, también incrementa la resistencia vascular pulmonar.
La hiperinsuflación pulmonar y el aumento en la presión alveolar (auto-PEEP) produce la compresión de los pequeños vasos intraalveolares y aumenta también la resistencia vascular pulmonar. Los elevados valores de presión negativas alcanzados en el espacio pleural durante la inspiración, modifican la presión extramural que rodea los vasos pulmonares y favorece igualmente la hipertensión pulmonar (14). 
Finalmente el efecto sobre la circulación pulmonar derivado de la liberación de mediadores químicos, si bien no es totalmente conocido en la actualidad, parece favorecer la vasoconstricción y la hipertensión pulmonar (18).

2.2.2. Función ventricular derecha

Durante la crisis asmática grave, se ha descrito un patrón de fallo ventricular derecho característico (19). Además del aumento en la postcarga derivado de la hipertensión pulmonar, durante la inspiración existe un problema de competencia entre la bomba cardíaca y la torácica. La elevada presión pleural negativa inspiratoria puede impedir el movimiento sistólico de la pared libre ventricular derecha, provocando un fallo ventricular derecho fundamentalmente inspiratorio. Finalmente la presión pleural positiva generada durante la espiración compromete el retorno venoso, lo que se manifiesta en forma de ingurgitación yugular durante esta fase del ciclo respiratorio. 
Estas alteraciones en la función del ventrículo derecho son reflejadas en el electrocardiograma que suele mostrar ondas “p pulmonares” y verticalización del eje eléctrico ventricular (20).

2.2.3. Función ventricular izquierda y pulso paradójico

La  reducción inspiratoria del pulso arterial periférico es un hallazgo habitual durante la crisis asmática. La reducción en la presión de pulso implica un descenso en la presión sistólica mayor que en la diastólica, y traduce una reducción en el volumen latido ventricular izquierdo. El descenso de la presión pleural durante la inspiración empeora tanto la función sistólica como la diastólica del ventrículo izquierdo. Así la disminución en la presión pleural que rodea el ventriculo izquierdo supone un aumento de la postcarga ventricular, mientras que la disfunción sistólica que se produce en el ventrículo derecho durante la inspiración implica no sólo una disminución en el retorno venoso pulmonar a la aurícula izquierda, sino que la distensión aguda del ventrículo derecho provoca un problema de competencia de espacio con el ventrículo izquierdo en un saco pericárdico semirígido (interdependencia ventricular), ocasionando la consiguiente disfunción diastólica del ventrículo izquierdo (17).  
En la práctica clínica estas alteraciones se manifiestan por la existencia del pulso paradójico. Durante la respiración en reposo en las personas sanas, la máxima caída en la presión arterial sistólica durante la inspiración es menor de 10 mmHg. Sin embargo, durante la crisis asmática grave este descenso es mayor de 15 mmHg; de hecho se ha sugerido que la monitorización de este valor de presión puede servir para evaluar la evolución y la respuesta al tratamiento en estos pacientes (21).