4. INFECCIÓN EN EL PACIENTE NEUTROPÉNICO

La fiebre suele ser el signo guia de la infección en enfermos neutropénicos. La definición de fiebre puede variar ampliamente. La Infectious Diseases Society of America reconoce como fiebre en el contexto de una neutropenia una temperatura oral mayor o igual a 38.3 ºC en ausencia de otras causas ambientales evidentes. Una temperatura mayor o igual de 38.0ºC al menos durante una hora se considera estado febril ⁽²⁰⁾. En otras publicaciones se considera fiebre a una temperatura mayor o igual a 38.5ºC en una toma o 38.0ºC en dos tomas separadas al menos dos horas⁽¹⁵⁾. En este contexto la infección es microbiológicamente confirmada en solo un 25-30% de los casos y clínicamente documentada en otro 30-40%, mientras que en el 30% restante se expresa como fiebre de origen desconocido (FOD)(Tabla 5). La fiebre es a menudo el único signo de infección en el paciente inmunocomprometido porque carece de capacidad para desarrollar una respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) adecuada. Cuando las cifras de neutrófilos caen por debajo de 100/ml se observa tos, espectoración, esputos purulentos y crepitantes en solo 57%, 58%, 8%, y 59% respectivamente de enfermos con neumonía. En casos de meningitis los signos meningeos suelen estar ausentes, mientras la disuria, polaquiuria y piuria se observan en menos del 50% de las infecciones urinarias ⁽⁸⁾.

Incluso en el caso de FOD el conocimiento de los lugares más frecuentes de infección nos deben orientar sobre las decisiones terapeúticas. El European Organization for Research in the Treatment of Cancer (EORTC), con 3.295 enfermos febriles neutropénicos de los cinco primeros estudios encuentra el foco en la boca y faringe en un 25%, el tracto respiratorio bajo en un 25%, piel, tejidos blandos e infecciones por cateter en el 15%, nariz y senos paranasales en otro 5% y tracto gastrointestinal en el 15% de los casos ⁽¹⁵⁾. Además, conocer los gérmenes más frecuentes, así como el patrón de sensibilidades de dichos gérmenes presentes en nuestro entorno ha de ser una guía para el tratamiento antibiótico empírico. Aunque la causa de fiebre no pueda ser determinada, todos los enfermos neutropénicos febriles se deben consider portadores de una infección bacteriana grave mientras que no se demuestre lo contrario. La rápida administración de un apropiado tratamiento antibiótico es de crítica importancia, porque una infección no tratada en un enfermo con neutropenia puede diseminarse rápidamente y conducir a una muerte precoz. Así, entre los pacientes neutropénicos con bacteriémia por Pseudomona que no reciben un adecuado tratamiento el 15% mueren en las primeras 12 horas, el 57 % en las primeras 24 horas y en las primeras 48 horas fallecen el 70 % de los casos⁽²¹⁾. Por el contrario, la respuesta al tratamiento si éste se instaura de forma adecuada en las primeras 24 horas es del 74 %, cayendo hasta el 46% si se demora uno o dos días. Por lo dicho, un pricipio fundamental del manejo en este tipo de enfermos es un tratamiento adecuado, entendiendo como tal la adecuación al patrón bacteriológico y de sensibilidades de nuestro entorno, e iniciado de forma empírica y lo más precozmente posible (Tabla 6).

4.1.1. Diagnóstico

El diagnóstico en un enfermo neutropénico requiere una detallada historia clínica y un exaustivo examen físico encaminados a situarnos en el contexto adecuado del enfermo y a identificar los posibles focos de infección. El médico de cuidados intensivos ha de investigar en la historia clínica del enfermo, con la familia, y con la colaboración de otros especialistas, la enfermedad fundamental, su evolución y estado actual, el pronóstico y calidad de vida del enfermo, tratamientos citotóxicos e inmunosupresores a los que ha estado sometido y el tiempo que ha trascurrido desde estos. También se debe estudiar la gravedad de la neutropenia, profundidad y evolución en el tiempo, así como otros sistemas de defensa que puedan estar alterados. No se debe de olvidar revisar otras causas de fiebre en el enfermo neutropénico. La fiebre ha de ser investigada en relación a su cronología, asociación con tratamientos como la administración de productos sanguineos, quimioterapia o anfotericina B. La fiebre puede estar también asociada con la enfermedad fundamental, con complicaciones hemorrágicas o tromboflebitis.

Debe hacerse la búsqueda de posibles focos en los lugares más comúnmente infectados. La boca y tejidos periodontales, faringe, esófago, pulmón, area perineal y ano, lesiones cutaneas, lugares de implantación de cateteres vasculares y uñas debemos explorarlos minuciosamente en el contexto de una exploración sistemática habitual. Deben obtenerse muestras para cultivos de los lugares sospechosos inmediatamente después de la exploración. También se sacaran de forma habitual a todos los enfermos dos muestras de sangre para hemocultivos. Si el enfermo tuviera un cateter central deberemos tomar muestras de sangre por cada una de las luces del cateter así como de las vías periféricas, recogiendo en su caso pús para ticción de Gram y cultivo de bacterias y hongos. En caso de diarrea deberemos estudiar Clostridium difficile y su toxina, virus y protozoos. El examen del Líquido Cefalorraquideo (LCR) no debe ser considerado de rutina a menos que tengamos signos de sospecha de infección del Sistema Nervioso Central (SNC), teniendo en cuenta además que los signos de inflamación meningea y pleocitosis pueden estar ausentes. La obtención de biopsia de zonas de piel con sospecha de estar infectadas para cultivo y citología puede ser de gran ayuda.

El hemograma con fórmula y recuento, una bioquímica que incluya transaminasas, urea creatinina e iones, y bioquímica de orina de 24 horas y sedimento deben ser monitorizados durante la estancia en la unidad de cuidados intensivos para plantear el manejo del enfermo y detectar posible toxicidad del tratamiento.

El uso de técnicas de imagen para el diagnóstico del lugar de infección en ausencia de síntomas puede ser de muy poca ayuda. La radiografia de torax la debemos hacer para observar posibles lesiones y servir de estudio basal para comparar en la evolución. En la mayoría de las ocasiones si no hay signos respiratorios va a ser normal. También debemos hacer radiografia de senos si algún signo nos indica esta posible localización. Otras técnicas como la ecografia cardíaca o abdominal, la TAC y la resonancia magnética pueden ser de ayuda, sobre todo guiados por signos clínicos o analíticos obtenidos de la exploración general o por estudios básicos previos.

A pesar de todo, al final de nuestros estudios la causa de fiebre seguira sin identificar en un 60-70% de los casos.

4.1.2. Tratamiento antibiótico empírico

En todo enfermo febril con neutropenia menor de 500/ml o con cifras de 500-1.000/ml con una tendencia al descenso se debe asumir que tienen una infección bacteriana potencialmente grave y deberian ser tratados con antibióticos de amplio espectro, de forma precoz por via intravenosa y a dosis terapeúticas máximas.

Como hemos comentado ya, el tratamiento empírico ha de guiarse por el patrón bacteriológico más frecuente en los enfermos con igual déficit inmunológico, por los modelos de sensibilidad de la flora de cada hospital y por las circunstancias particulares en cada enfermo, como el conocimiento o sospecha de un foco infeccioso determinado o presencia de alergias a algún antibiótico. Dado que tanto bacterias grampositivas como gramnegativas (así como flora mixta) pueden ser responsables de estas infecciones iniciales, el régimen empírico debe tener un espectro amplio, idealmente lograr altos niveles bactericidas y ser tan poco tóxico y simple como sea posible.

En la actualidad básicamente son tres los esquemas terapeúticos que se han considerado más apropiados para estos pacientes por casi todos los centros.
(Tabla 7)
Aminoglucósido combinado con un B-Lactámico antipseudomona:

La combinación de un aminoglucósido (gentamicina, tobramicina, amikacina o netilmicina) más un antibiótico B-lactámico del tipo antipseudomona (piperacilina o ticarcilina) ó un aminoglucósido y una cefalosporina de tercera generación (ceftazidima, cefotaxima o cefoperazona) han sido usados ampliamente y con seguridad. Las ventajas de dicha combinación son su amplio espectro, alta y rápida acción bactericida, potencial efecto sinérgico contra algunos bacilos aerobios gramnegativos y óptima cobertura contra P. aeruginosa, actividad contra anaerobios, y mínima emergencia de resistencias durante el tratamiento. En su contra apuntar una pérdida de actividad de dicha combinación contra algunas bacterias grampositivas, nefrotoxicidad, ototoxicidad e hipocaliemia asociadas con el aminoglucósido, así como un mayor costo, sobre todo considerando la necesidad de monitorizar niveles de aminoglucósidos. Esta combinación es preferible para pacientes con alto riesgo de infección por P. aeruginosa, como enfermos con cancer o colonización conocida por este organismo. La monoterapia con amonoglucósidos no está aconsejada, aunque el antibiograma demuestre una susceptibilidad in vitro del germen aislado.

La mayoría de los estudios aleatorios que comparan diferentes combinaciones entre antibióticos de los dos grupos no han podido demostrar diferencias significativas. Hay sin embargo algunas excepciones como los trabajos dirigidos por el European Organization for Research in the Treatment of Cancer ( EORTC trial IV⁽²²⁾ ) que encuentran diferencias entre el tratamiento con azlocilina o ceftazidima combinado con amikacina durante 3 ó 9 días a favor de la última combinación y en terapia prolongada. Esta diferencia era explicada por la aparición de resistencias por E. coli y P.aeruginosa por el amplio uso de ureidopenicilinas en estos hospitales. La necesidad de combinación de aminoglucósidos durante un plazo largo era evidente en particular en pacientes con bacteriemia por estos gérmenes.

En un esfuerzo por disminuir la toxicidad renal de los aminoglucósidos, aumentada por la administración a veces simultanea de citotóxicos, vancomicina o anfotericina B, se ha propuesto el régimen de una dosis diaria.

Combinación de dos antibióticos b-lactámicos:

Los regímenes con dos antibióticos B-lactámicos se han usado con unos resultados tan seguros como otras combinaciones con aminoglucósidos-B-lactámicos, con la ventaja de su menor toxicidad. La combinación de una penicilina antipseudomona más una cefalosporina de tercera generación (piperacilina y ceftazidima, o mezlocilina más cefoperazona) puede ser una alternativa válida sobre todo en enfermos con patología renal previa o en aquellos que deban asociar al tratamiento antibiótico otros fármacos nefrotóxicos (p.e. ciclosporina A), así como en los que se sospeche una infección por bacterias grampositivas. Las principales desventajas que se aprecian son un mayor coste del tratamiento, la potencial selección de organismos resistentes, la posibilidad de antagonismos de algunas combinaciones, la prolongación de la neutropenia y la potenciación de alteraciones hemorrágicas ⁽¹⁵⁾.

Monoterapia:

La disponibilidad desde la década de los 80 de nuevos antibióticos con una gran actividad bactericida in vivo frente a gramnegativos, como las cefalosporinas de tercera generación (ceftazidima o cefoperazona), carbapenems (imipenem o meropenem) y monobactams (aztreonam), ofrece la posibilidad de terapia única en enfermos con fiebre y neutropenia. Entre las cefalosporinas solo las mencionadas poseen unas actividad adecuada contra P. aeruginosa suficiente para ser consideradas adecuadas. La posibilidad de un uso seguro en enfermos con disfunción renal ligera o moderada sin deber modificar la dosis, o en aquellos con necesidad de otras terapeúticas nefrotóxicas hacen de esta una alternativa interesante. Sin embargo, aunque se han demostrado unos resultados similares en cuanto a la mortalidad frente a las asociaciones habituales, se comprueba la necesidad de modificar el tratamiento una vez los resultados de los cultivos eran conocidos en la tercera parte de los casos⁽²³⁾.

En diversos estudios se observa una respuesta similar de la monoterapia con ceftazidima y las combinaciones tradicionales. A pesar de esto la aparición de resistencias de Enterobacter, Serratias sp. y P. aeruginosa en centros donde este tratamiento era habitual obliga a rotar los regímenes antibióticos y sobre todo a usar asociaciones o carbapenems cuando estas bacterias sean aisladas con frecuencia⁽²⁴⁾.

En enfermos con alergia a B-lactámicos el uso de Aztreonam puede ser la alternativa más segura. Sin embargo su espectro puro anti-gramnegativos obliga a asociar otro antibiótico con actividad frente a grampositivos como vancomicina. Además cuando hay evidencia de un foco oral, abdominal o perianal también debería ser incluido un agente anaerobicida.

Los carbapenems tienen un amplio espectro que incluye la mayoría de los gérmenes gramnegativos multirresistentes hospitalarios. En un estudio con más de 500 pacientes se encuentran igualdad de resultados entre imipenem en régimen de monoterapia y la combinación de ceftazidima más amikacina^(25).. Por contra, la sobreinfección por S. aureus y S. epidermidis meticilin-resistentes (MRSA y MRSE) así como por hongos también se describen como más frecuentes.

En resumen aún no ha quedado demostrado de forma definitiva que la monoterapia pueda ser tan eficaz como la terapia combinada. No obstante pueden ser candidatos a este tratamiento con un solo antibiótico aquellos enfermos en los que se prevee una neutropenia de menos de 1 semana de duración y aquellos con nefropatía o tratamientos simultaneos con drogas nefrotóxicas.

Vancomicina en la terapia empírica:

El incremento de infecciones por bacterias grampositivas ha conducido a incluir vancomicina en los regímenes empíricos. Después de bastantes estudios intentando aclarar su uso se ha llegado a conclusiones bastante consensuadas.

Los gérmenes grampositivos son causa bastante común de bacteriemia en algunos centros, con cifras entre el 15% y el 50% de las infecciones microbiologicamente confirmadas. Los estudios que han intentado comparar terapias con y sin vancomicina han concluido que los regímenes sin este antibiótico son efectivos en más del 50% de las infecciones debidas a grampositivos, mientras que la eficacia alcanza el 75% cuando se asocia la vancomicina al régimen empírico inicial. Como consecuencia de esta observación se deduce una mayor necesidad de revisiones del tratamiento en el primer grupo, así como una mayor duración del periodo febril⁽²⁶⁾. Sin embargo no se ha conseguido demostrar mejores niveles de supervivencia en los tratamientos con vancomicina, quizas debido a que la demora en la adición de esta al regimen inicial no empeora los resultados.

En contra del uso de vancomicina de forma empírica se argumenta la potencial aparición de gérmenes resistentes como S. epidermidis o Enterococo sp, frente a los cuales se nos acaba el arsenal terapeútico; también la posibilidad de añadir la vancomicina después de unos días cuando la terapia habitual falle o se demuestren cultivos por gérmenes grampositivos. Esto disminuiría además de los costes del tratamiento los posible efectos adversos de esta droga.

Con la información disponible se podría recomendar el uso de vancomicina en el régimen empírico incial en determinadas situaciones como la presencia de focalidad sugestiva de infección por bacterias grampositivas ( infección de la tunelización de los sistemas venosos), en instituciones donde se observan infecciones graves por Streptococo del grupo viridans o por S. aureus meticilin-resistente, así como en todo paciente neutropénico en situación de gravedad como shock, fallo respiratorio o neurológico. En el caso de decidir la inclusión en el tratamiento, su uso debería discontinuarse en cuanto se dispusieran de cultivos y antibiograma que no indicara su necesidad. Para el resto de los enfermos se está de acuerdo en no usar la vancomicina de rutina.

4.1.3. Duración del tratamiento antibiótico

Hay escasa información sobre la duración óptima del tratamiento antibiótico en el enfermo neutropénico con fiebre. Se está de acuerdo en que el tratamiento debe mantenerse en cualquier caso al menos durante 1 semana y que el elemento más determinante del curso del enfermo y de la infección es la cifra absoluta de neutrófilos. Una vez que la cifra de PMN excede de 500/ml la posibilidad de recurrencia de la infeción y fiebre es ya muy reducida, y por tanto el tratamiento puede ser interrumpido después de 1 semana. Si el enfermo se encuentra afebril pero persiste la neutropenia la actitud a seguir no está tan clara. Algunos estudios aconsejan continuar el tratamiento hasta que la neutropenia esté resuelta a cambio de un mayor riesgo de toxicidad, de resistencias y de sobreinfecciones por hongos, así como con un mayor coste por la necesidad de hospitalización para administración por via parenteral. Parece razonable que si el enfermo se encuentra clínicamente bién, sin lesiones infecciosas como mucositis, sin signos radiológicos ni de laboratorio que evidencien una infección y una cifra de neutrófilos menor de 500/ml el tratamiento antibiótico podria interrumpirse. En esta caso el enfermo debería ser cuidadosamente vigilado y el tratamiento restaurado en cuanto apareciera una recurrencia de fiebre u otra evidencia de infección. Por el contrario, una cifra de neutrófilos de menos de 100/ml, signos vitales de inestabilidad y presencia de mucositis indicaría la continuación del tratamiento hasta que la situación clínica mejorara y la cifra ascienda por encima de 500/ml.

4.1.4. Modificación del tratamiento antibiótico

La respuesta al tratamiento debe ser evaluada a los tres días de la instauración para considerar la posibilidad de realizar cambios en el mismo así como revisar las nuevas circunstancias que puedan haber aparecido. En enfermos de bajo riesgo con neutropenia de corta duración (<7 dias) la modificación del tratamiento es necesario en solo un 4% de los casos, y la fiebre suele declinar alrededor del 2 día (entre 1 y 7 dias). Por el contrario en enfermos de alto riesgo la medicación debe modificarse en un 19% (neutropenia de 7-14 dias) y en 65% ( >14 dias), con una duración media de la fiebre de 5-7 dias (rango entre 1-14 dias)⁽⁸⁾.

Desaparición de la fiebre a los 3 dias: Si el germen causal ha sido identificado se puede plantear el cambio del tratamiento para buscar un menor coste y una menor toxicidad, pero de cualquier modo un régimen de amplio espectro debe ser mantenido hasta que los signos de infección hayan desaparecido, se compruebe la erradicación del germen y siempre al menos durante 7 días. Además sería aconsejable que la cifra de neutrófilos fuera mayor de 500/ml. Sin embargo, como ya hemos referido, si las condiciones anteriores se dan y la mejoria clínica es evidente podría discontinuarse el tratamiento con cifra menores de 500/ml, considerando una exaustiva vigilancia posterior.

Si no se ha aislado el germen causal la combinación de antibióticos deberá continuarse durante un mínimo de 7 dias. En el caso de una prolongación de la neutropenia podría plantearse continuar el tratamiento mientras que esta persista, pero una postura prudente sería suspenderlo y vigilar al enfermo.

Persistencia de fiebre tras tres días de tratamiento: La persistencia de fiebre después de tres días de tratamiento antibiótico sin identificación de un foco u organismo causal nos plantea una serie de diagnósticos diferenciales: 1.- en primer lugar debería descartarse una causa no infecciosa de la fiebre, como es el caso de la fiebre debida a la enfermedad fundamental, por la asociación de drogas citotóxicas o por transfusión de productos hemáticos. Una serie de factores como la presencia de zonas induradas, la afectación del nivel de conciencia, hiperventilación, hipotensión y acidosis metabólica o un fallo renal agudo progresivo nos sugieren un origen infeccioso, mientras que las otras causas de fiebre se pueden descartar fácilmente. 2.- una infección viral o fúngica; 3.- Infección por bacterias resistentes a los antibióticos pautados; 4.- aparición de una infección bacteriana secundaria; 5.- niveles de antibióticos en sangre y tejidos inadecuados; y 6.- cuando la infección esta en relación con focos no drenados (abcesos) o cateteres.

La valoración necesaria para hacer el diagnóstico diferencial entre todas las posibles causas expuestas deberá incluir una exploración exhaustiva del enfermo. La búsqueda de potenciales focos de infección debe incluir fondo de ojo, orofaringe y senos paranasales, torax, abdomen y area perirrectal. Para ello podemos incluir en el estudio muevas radiografias de torax y de senos paranasales, ultrasonidos y TAC de los organos más sospechosos. Un segundo punto sera determinar niveles séricos de antibióticos, sobre todo de aminoglucósidos que en algunos enfermos hematológicos pueden tener un aclaramiento acelerado y necesitar dosis muy importantes para conseguir niveles adecuados. Deberemos repetir cultivos de sangre y de muestras de todos los focos sospechosos de estar infectados.

Si después de 4-5 días de tratamiento la fiebre persiste y no se ha podido identificar la causa deberemos elegir entre continuar con el mismo tratamiento o modificarlo.

1.- Continuar con el mismo régimen antibiótico: Si durante estos días no se han producido cambios o deterioro en la situación clínica del enfermo y la reevaluación no ha conseguido nueva información para orientar el diagnóstico podremos continuar con el mismo tratamiento. Esta postura estara más clara si la cifra de neutrófilos se eleva o esperamos que se eleve en pocos dias.

2.- Modificación del régimen antibiótico anterior: Si se asiste a un deterioro clínico del enfermo o han aparecido signos que nos puedan orientar hacia el diagnóstico del posible foco deberemos decidir un cambio guiados por estos hallazgos y por el régimen incial. a) Si en el tratamiento inicial no se ha incluido un glucopéptido y existiera la sospecha de una infección por gérmenes grampositivos como celulitis o inflamación de los lugares de acceso venoso deberiamos añadir vancomicina. Cuando en los cultivos iniciales o en posteriores aparecieran bacterias grampositivas también deberemos asociar vancomicina. b) En caso de encontrar signos de gingivitis o mucositis necrotizante se añade agentes anaerobicidas específicos (clindamicina o metronidazol). c) Si encontramos vesiculas o úlceras en las membranas mucosas añadiremos aciclovir al tratamiento inicial. d) Sintomatología abdominal: Cuando el enfermo presenta dolor retroesternal o disfagia hay que pensar en la posibilidad de esofagitis por candida, por herpes simple o por ambos. En este caso la existencia de membranas en orofaringe o vesiculas, así como una endoscopia nos ayudara al diagnóstico diferencial y a la instauración del tratamiento correcto. Un dolor en el cuadrante inferior derecho nos debe hacer sospechar una tiflitis o apendicitis, en cuyo caso añadiremos anaerobicidas y valoraremos la posibilidad de una intervención quirúrgica. Si aparece dolor perianal, induración o cualquier otro signo inflamatorio se asocia anaerobicidas y se valora también la cirugía. e) Sospecha de un foco respiratorio: En algunas ocasiones se puede observar la aparición de focos lesionales en la radiografía de torax coincidiendo con la recuperación de la neutropenia y cuyo significado puede ser una respuesta inflamatoria inespecífica, que en cualquier caso deberemos de observar cuidadosamente. La aparición de nuevas lesiones en enfermos que continuan neutropénicos nos obliga a hacer un diagnóstico etiológico pensando en una micosis invasiva (aspergilosis, mucormicosis) para lo cual deberemos realizar cultivos adecuados y considerar la posibilidad de biopsia. Si el enfermo no es candidato a estos procedimientos podemos añadir anfotericina B a dosis altas (1.5 mg/Kg/dia). Si el aspecto radiológico de los infiltrados es intersticial hemos hacer el diagnóstico diferencial de otras causas no infecciosas (patrón de congestión pulmonar por insuficiencia cardíaca congestiva, p.e.) además de intentar hacer el diagnóstico etiológico. Mientras se puede instaurar un tratamiento empírico con cotrimoxazol o pentamidina para Pneumocystis carinii.

3.- Adición de anfotericina B: Si la fiebre no desaparece después de una semana de tratamiento deberemos asociar anfotericina B al tratamiento inicial. Se observa que un tercio de los enfermos neutropénicos que no responden a una semana de tratamiento antibiótico empírico tienen una micosis sitémica, bien por Candida o por Aspergillus sp. En ocasiones se encuentra una resitencia de los clínicos a insturar un régimen antifúngico de forma empírica. El cultivo de hongos filamentosos en muestras de nasofaringe en un enfermo febril profundamente neutropénico y que recibe antibióticos de amplio espectro justifica la introducción de anfotericina B. Sin embargo el cultivo de Candida albicans en muestras de orofaringe, orina o mucosa rectal no tiene un valor predictivo positivo mayor del 15% por lo cual la vigilancia microbiológica para esta levadura es de poca ayuda. A pesar de ello si un enfermo no tiene lesiones que hagan sospechar una micosis y estudios microbiológicos bién obtenidos y procesados no demuestran Candida ni Aspergillus sp. en ninguna localización podria estar indicada una estrecha monitorización y no asociar anfotericina B.

4.2. SÍNDROMES INFECCIOSOS ESPECÍFICOS EN EL ENFERMO NEUTROPÉNICO

Básicamente son tres los sitios más comúnmente afectados por infecciones en el enfermo neutropénico: el tubo digestivo, el aparato respiratorio y la piel. Cualquiera de ellos puede diseminar fácilmente y comprometer la vida del enfermo de forma importante.

4.2.1. Infecciones orofaringeas y esofágicas

Durante el curso de la terapia antineoplásica y alimentadas por ella se producen numerosas complicaciones infecciosas en el tubo digestivo alto. Estas alcanzan el momento más florido coincidiendo con las cifras más bajas de netrófilos. Alrededor del 50% de los enfermos con periodontitis latente sufren una reactivación durante los períodos de neutropenia, debiendo realizar una óptima atención dental antes de cada tratamiento inmunosupresor. Una estomatitis severa, dolorosa, y que puede repercutir en la ingesta de alimentos, es un hallazgo común entre los pacientes que reciben tratamiento intenso. Además son facilmente colonizadas por gérmenes de la flora orofaringea pudiendo invadir localmente y diseminar.

Los gérmenes aislados en pacientes neutropénicos son numerosos, incluyendo bacterias (bacilos gramnegativos, anaerobios y cocos grampositivos), virus del herpes simple (generalmente procedentes de una reactivación) y Candida sp. La infección herpética puede ser sospechada en enfermos con historia conocida de estomatitis herpética. Las lesiones suelen ser las habituales, vesículas dolorosas sobre una base eritematosa, pero en algunos casos se presentan también como superficies ulceradas, muy dolorosas. Las recaidas son con frecuencia comunes. La localización puede ser oral, faringea e incluso esofágica. Las lesiones herpéticas predisponen a la invasión bacteriana y micótica de la mucosa, siendo posteriormente fuentes potenciales de bacteriemia. Además de tratamiento tópico analgésico, las mucositis por HVS deben ser tratadas con antivíricos como aciclovir.

La candidiasis orofaringea es frecuente en estos enfermos, siendo también frecuente la diseminación hacia esófago y desde aquí hacer una diseminación sistémica. Las lesiones habituales pesudomembranosas se encuentran en ocasiones, pero en otros casos pueden ser confundidas con las del herpes simple, por lo cual debe hacerse cepillado y frotis para buscar las levaduras. Las candidiasis orofaringeas pueden ser tratadas con ketoconazol o fluconazol a las dosis habituales, pero la candidiasis esofágica en un enfermo neutropénico febril debe considerarse como una candidiasis diseminada y tratarse con anfotericina B a dosis de 500-1.000 mg (0.6 mg/Kg/d hasta un total de 15 mg/Kg).

4.2.2. Infecciones entéricas

La diarrea es un síontoma común en el enfermo neutropénico y puede ser el resultado de causas diferentes entre las que destaca la enterocolitis por Clostridium difficile y la tiflitis o enterocolitis necrotizante.

La colonización por Clostridium difficile es bastante habitual en enfermos con ingresos hospitalarios prolongados y con regímenes repetidos de antibióticos de amplio espectro. La colitis pseudomembranosa o enterocolitis por toxina elaborada por C. difficile suele cursar con dolor abdominal y diarrea acuosa con o sin sangre. La muestra de toda diarrea en este tipo de enfermos debería ser cultivada para C. difficile y detección de toxina. El tratamiento se hará con metronidazol o vancomicina. Las recaidas suelen ser frecuentes, sobre todo después de la quimioterapia antineoplásica.

La enterocolitis necrotizante es un cuadro en muchos casos fatal y con una alta incidencia en enfermos neutropénicos. La patogenia parece estar en relación con la isquemia, sobre todo en la región del ciego, en momentos con mala perfusión general. Además, las lesiones mucosas secundarias a los tratamientos citotóxicos provocan una invasión bacteriana de la pared del intestino. Las lesiones pueden ir desde inflamación de la pared del intestino hasta necrosis y perforación rápidamente fatal, para acabar en un porcentaje alto de casos en una bacteriemia y sepsis. Los gérmenes con más frecuencia aislados suelen ser entéricos como E. coli, Klebsiella sp. o Pseudomona aeruginosa. Clínicamente se manifiesta por importante dolor abdominal y distensión difusos, aunque en muchos casos localizados en el cuadrante inferior derecho, ileo paralítico con nauseas y vómitos, diarrea acuosa o sanguinolenta, fiebre y postración general. El diagnóstico es primero de sospecha, pudiendo ayudarnos por técnicas de imagen como ecografia o TAC. El tratamiento es sobre todo médico con antibióticoterapia que incluya una cefalosporina de tercera generación o B-lactámico antipseudomona más un aminoglucósido y un anaerobicida. El tratamiento quirúrgico se propone como última opción.

4.2.3. Infecciones pulmonares 
En el enfermo neutropénico se encuentran con frecuencia signos y síntomas de enfermedad respiratoria, que en la mayoría de los casos son lo bastante inespecíficos como para obligarnos a hacer un diagnóstico diferencial entre distitas patologías infecciosas y no infecciosas. Las radiografias de torax tomadas precozmente en la evolución de la infección habitualmente no muestran infiltrados pulmonares significativos. Además estos infiltrados no son en absoluto específicos de infección pudiendo corresponder a otras causas como hemorragias, infiltrados leucémicos, embolias, edema cardiogénico, lesión por irradiación, reacciones por hipersensibilidad o síndrome de distrés respiratorio del adulto. Por tanto es importante establecer la causa específica para tratarla de forma adecuada.

En primer lugar el conocimiento de la neutropenia, del nivel de gravedad y de su curso evolutivo es de vital importancia para iniciar el diagnóstico diferencial⁽²⁷⁾. Una revisión de la historia clínica nos aportará datos acerca de la evolución de la neutropenia que serán de gran ayuda para preveer el riesgo infeccioso. También el régimen de quimioterapia y antibióticos seguido por el enfermo nos aportará datos importantes para deducir posibles efectos tóxicos de las drogas o sospechar sobreinfecciones por hongos en enfermos tratados con antibióticos de amplio espectro.

El analisis de esputo, cultivo y ticción de gram, puede representar un primer paso en la evaluación del enfermo con riesgo de una infección pulmonar, habiendose demostrado ser util en el diagnóstico de una neumonía bacteriana aguda, pneumocystis y micobacterias. Sin embargo la mayoría de los enfermos neutropénicos no son capaces de espectorar de forma adecuada. La distinción entre colonización e infección actual en algunas formas de hongos (candida) o bacterias es con frecuencia imposible y requiere de otras técnicas. Por contra, como hemos apuntado con anterioridad, la presencia de hongos filamentosos (Aspergillus sp) en un esputo obtenido de un enfermo neutropénico con fiebre persistente tiene una alta probabilidad de ser una aspergilosis pulmonar invasiva.

La fibrobroncoscopia puede ayudar a una adecuada evaluación microbiológica, citológica e histológica del paciente inmunosuprimido a través de varias técnicas que incluyen cepillado bronquial, biopsia transbronquial y lavado alveolar. Sin embargo solo en un 30-55% de los casos se alcanzará un diagnóstico específico y en un 30% se produciran falsos negativos. El método considerado estandar es la biopsia a cielo abierto, que también aporta un mayor número de complicaciones. Un alto porcentaje de estos enfermos tienen plaquetopenia que contraindica la realización de estudios cruentos. La decisión a la que se enfrenta el médico ante un enfermo con neutropenia y sospecha de infección pulmonar respecto a la realización o no de procedimientos invasivos es dificil y controvertida, toda vez que el rendimiento no es demasiado alentador y pueden ser origen de nuevas infecciones y de complicaciones añadidas.

De lo dicho hasta ahora podemos resumir que ante un enfermo neutropénico con fiebre y signos de infección pulmonar podemos usar métodos diagnósticos no invasivos (historia clínica, exploración física, estudios radiológicos y cultivo de esputo) e instaurar un tratamiento antibiótico de amplio espectro de acuerdo con estos, dejando los métodos invasivos como broncoscopia y biopsia solo cuando no obtengamos una respuesta adecuada⁽²⁸⁾.

4.2.4. Infecciones de la piel, los tejidos blandos y en relación con catéteres

Los signos cutáneos de infección en enfermos granulocitopénicos pueden representar un foco primario o una diseminación a distancia (émbolos sépticos).

Las infecciones por el virus del herpes pueden afectar a la piel de los labios y zona perioral, a los genitales y muslos.

La celulitis perianal es una infección bastante frecuente en estos enfermos. Se caracteriza por una zona indurada, eritematosa y dolorosa en donde generalmente se cultivan gérmenes anaerobios y bacilos gramnegativos en infecciones casi siempre polimicrobianas. La recurrencia de estas infecciones es frecuente aún sin antecedentes de fístula anal o hemorroides y el riesgo de diseminación y bacteriemia con grave repercusión vital es importante. El tratamiento va a ser médico, con un régimen antibiótico de amplio espectro que contenga un aminoglucósido (gentamicina, tobramicina, netilmicina o amikacina), una cefalosporina de tercera generación (ceftazidima o cefoperazona) o un B-lactámico antipseudomona (piperacilina, azlocilina, ticarcilina, etc...) y un agente anaerobicida (clindamicina o metronidazol). Cuando sea evidente la colección deberá ser drenada de forma quirúrgica.

En enfermos neutropénicos las punciones cutáneas ( venopunción o punción arterial ) pueden dar lugar a infecciones graves por gérmenes que colonizan la piel y ser origen de sepsis que compromenten de forma importante la vida. Los enfermos con tumores hematológicos usan con frecuencia dispositivos intravasculares como el cateter de Hickman que aportan un fácil acceso para la obtención repetida de muestras sanguineas y para la instauración de tratamientos. Las infecciones relacionadas con estos dispositivos se producen en el sitio de inserción o en el tunel subcutaneo, dando un gran número de bacteriemias y sepsis. La identificación precoz de los signos clínicos de infección como eritema, exudado purulento e induración en el lugar de inserción debe ser el resultado de una vigilancia continua de estos dispositivos intravasculares. Estafilococos coagulasa negativos así como S. aureus son las gérmenes más frecuentemente causantes de la infección, que probablemente se establezca por diseminación desde la piel del lugar de inserción. Otros patógenos incluyen P. maltophila, P. cepacia, P. putrida, Corinebacterium JK, Candida sp e incluso Aspergilus sp. La sospecha de la infección del lugar de inserción con o sin bacteriemia asociada, no obliga a retirtar el cateter, sino que puede ser tratado con antibióticos alternando todas las vías para su administración. El régimen terapeútico puede instaurarse de forma empírica incluyendo vancomicina hasta que se disponga de cultivos. La infección del tunel subcutaneo es más dificil de controlar y a menudo requiere la retirada del dispositivo intravascular. Tambien puede ser recomendable la retirada del cateter en casos de bacteriemia por S. aureus, P. aeruginosa o Serratia marcescens, funguemia o bacteriemia persistente a pesar de un tratamiento antibiótico adecuado.

4.2.5. Infecciones fúngicas

4.2.5.1. Candidiasis

La incidencia de infecciones por Candida sp. en pacientes neutropénicos se ha incrementado progresivamente con la mayor agresividad de los tratamientos y el uso de antibióticos de amplio espectro. La candidemia está frecuentemente asociada con los cateteres venosos centrales. En la mayoría de los centros Candida albicans es el hongo más comúnmente aislado en la candidiasis hematógena diseminada, causando más del 70% de los casos de funguemia microbiologicamente documentados⁽²⁹⁾. Sin embargo recientemente se demuestra un aumento del número de infecciones causadas por otros tipos de candida como C. tropicalis, C. krusei, C. parapsilosis, Torulopsis glabrata o C. lusitaniae. El diagnóstico de la candidiasis hematógena diseminada se enfrenta con bastantes dificultades, apoyándose en la detección del organismo en hemocultivos, biopsia de órganos afectados y en el reconocimiento de determinadas manifestaciones clínicas. El cultivo es el método fundamental en el diagnóstico de la candidiasis. Sin embargo, el hemocultivo ha demostrado ser muy poco sensible en el diagnóstico de la candidiasis invasiva, encontrando hasta un 40-60% de falsos negativos entre infecciones probadas^{(29, 30)}. Además, la candidemia detectable puede ser posterior a la aparición de los síntomas de infección diseminada y no estar presente en el momento de realizar los cultivos aunque la invasión de otros órganos se haya producida ya. Esta pérdida de sensibilidad de los cultivos y la importancia del diagnóstico precoz ha estimulado la investigación de test de serodiagnóstico como el test de aglutinación con látex, que hasta ahora se demuestra muy poco sensible⁽³¹⁾.

Por lo dicho hasta ahora el reconocimiento de los signos clínicos de candidiasis diseminada en el enfermo neutropénico son fundamentales para un diagnóstico precoz. La aparición de lesiones macronodulares en la piel permite biopsiar y cultivar con bastate seguridad diagnóstica. Sin embargo cuando estas lesiones aparecen probablemente ya halla otros órganos infectados y otros signos de candidemia por lo cual no sean de interés para un diagnóstico precoz⁽³²⁾. La endoftalmitis es poco evidente en enfermos neutropénicos, quizás por la baja capacidad de desarrollar una racción inflamatoria adecuada. La candidiasis crónica diseminada es una manifestación bastante frecuente de candidiasis hematógena sistémica. Se conoce como candidiasis hepatoesplénica, pero este término quizás no sea muy adecuado ya que este síndrome afecta a otros órganos además del hígado y bazo como riñon y pulmón⁽³³⁾. Las lesiones son de tipo granulomatoso necrotizante donde se pueden ver levaduras ocasionalmente. Clínicamente se manifiesta por fiebre, a pesar de un tratamiento antibiótico de amplio espectro, que de forma característica persiste después de haberse superado la neutropenia. Otros síntiomas son dolor abdominal a veces localizado en el cuadrante superior derecho, hepatoesplenomegalia y elevación de las enzimas de colostasis como gGT y F. alcalina. El diagnóstico se puede completar con técnicas de imagen como Ecografia y TAC de abdomnen. La biopsia hepática puede ser de ayuda para estudio histológico ya que los cultivos suelen ser estériles⁽³⁰⁾.

El tratamiento se ha de instaurar de forma precoz ya que el pronóstico empeora bastante con la demora. En algunos centros se requiere la presencia de dos cultivos positivos para iniciar el tratamiento antifúngico. Sin embargo cada vez hay más evidencias de que el número de cultivos no se correlaciona con el pronóstico, y que incluso con un solo cultivo positivo para Candida sp. la probabilidad de candidiasis hematógena diseminada es alta⁽⁸⁾. Tampoco se han encontrado diferencias entre los cultivos obtenidos de sangre directamente de una vena periférica o de cateteres. Así pués, el crecimiento de Candida sp. es sangre obtenida de un cateter o de una vena periférica debería ser considerado indicativo de candidiasis diseminada y el paciente debería ser tratado con anfotericina B amén de retirar de forma obligada los cateteres venosos centrales si los hubiera. En la candidemia con el enfermo estable y sin signos de afectación orgánica se puede instaurar un rágimen a baja dosis con 0.6 mg/Kg/dia hasta una dosis total de 500-1.000 mg. Si el enfermo está inestable o hay signos de candidiasis diseminada se inicia un régimen a altas dosis con anfotericina B, 0.7-1.2 mg/Kg/dia hasta un total de 1-3 gr (15-30 mg/Kg) con o sin fluocitosina (100-150 mg/Kg /dia )^(34,8). La anfotericina B se puede sustituir por anfotericina B liposomal a dosis de 3-5 mg/Kg/dia. El papel de los test de sensibilidad de la Candida es límitado en la práctica debido a una falta de correlación entre los resultados en vitro y en vivo⁽³⁵⁾. Por ello la práctica rutinaria de estos test no sería recomendable y deberiamos recurrir a ellos solo en caso de falta de respuesta a los regímenes terapeúticos habituales.

4.2.5.2. Infección por hongos filamentosos

La infección por hongos filamentosos oportunistas es frecuente en pacientes neutropénicos y puede complicar de forma importante la supervivencia. Esta infección es más a menudo causada por Aspergillus sp. (A. flavus, A. fumigatus y A. niger) pero también por otros hongos como Rhizopus, Rhizomucor y Mucor⁽⁸⁾. Estos hongos se encuentran en el ambiente y son adquiridos a través del tracto respiratorio. En el aire del hospital, sobre todo en relación con obras y desescombros, se han encontrado esporas con frecuencia. Aunque el origen fundamental de la infección es la contaminación por esporas desde el medio ambiente en algunos casos es el resultado de una reactivación endógena en el curso de una granulocitopenia⁽³⁶⁾. La germinación de las esporas en la mucosa respiratoria se sigue de la invasión de las hifas a los vasos, donde provocan trombosis y obstrucción con isquemia e infartos distales. El factor de riesgo más importante es la duración de la neutropenia, que provoca un aumento progresivo de la incidencia de infección a partir de los 6 días y que alcanza hasta un 70-80% a las 5 semanas⁽³⁷⁾. Otros factores identificados son la duración de la terapia citotóxica y los corticoides a dosis altas⁽³⁸⁾.

Aspergilosis invasiva es un término que implica la identificación de hifas de Aspergullus en los tejidos. Aspergilosis diseminada se usa para definir una infección activa en dos o más organos no contiguos. La aspergilosis pulmonar invasiva, con o sin diseminación es la forma más frecuente de la enfermedad en enfermos de alto riesgo. Se manifiesta como infiltrados pulmonares focales en un enfermo neutropénico con fiebre persistente a pesar de un tratamiento antibiótico de amplio espectro. Otras formas de aspergilosis son la infección necrotizante de la mucosa nasal, sinusitis, endoftalmitis, infección del parenquima cerebral con infartos y abcesos, abceso epidural, infección cutanea, tiflitis, abcesos hepatoesplénicos, osteomielitis, e infección intravascular (endocarditis p.e.). La mortalidad en pacientes con aspergilosis invasiva puede ser de hasta el 90% a pesar de una terapia adecuada. Se cree que la mortalidad puede ser reducida por un diagnóstico y tratamiento precoz para lo cual hacen falta obtener métodos fiables capaces de diagnosticar la aspergilosis en etapas muy precoces⁽³⁹⁾.

El diagnóstico de aspergilosis invasiva es dificil sin la confirmación por biopsia y estudio histológico ya que los cultivos de líquidos corporales y hemocultivos son raramente positivos. Por ello la presencia de signos clínicos de sospecha puede ser la clave del diagnóstico precoz en un enfermo febril que no responde al tratamiento. En este contexto un cultivo nasal positivo para Aspergillus sp. es altamente predictivo de aspergilosis invasiva y es suficiente para iniciar un tratamiento adecuado. Se han hecho progresos recientes en el serodiagnóstico de la aspergilosis invasiva, donde la detección de antígenos por técnica ELISA, y quizás por otros métodos, ofrece la promesa de un moderadamente sensible pero altamente específico test de detección precoz de la infección⁽³⁸⁾.

El tratamiento de la aspergilosis invasiva es la anfotericina B a altas dosis (1-1.5 mg/Kg/dia) sola o combinada con fluorocitosina. Pero la eficacia del tratamiento parece depender sobre todo de la recuperación de la neutropenia junto con la pronta iniciación de la terapia⁽⁴⁰⁾.