Comunicación Nº: 008

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Hamartoma de células de Purkinje (Miocardiopatía histiocitoide). Presentación de un caso en una niña de 18 meses.

Marcial García Rojo, Carlos Gamallo, Felipe Moreno

[Título] [Introducción] [Material y Métodos] [Resultados] [Discusión] [Iconografía] [Bibliografía]

[Definición] [Clínica] [Macroscopía] [Microscopía] [Técnicas] [Otros hallazgos]

REVISIÓN DE LA LITERATURA. Anatomía Patológica

Interpretación de las Lesiones

I) Maldesarrollo del sistema de conducción cardiaco:

Las lesiones se han descrito como agregados nodulares de células de Purkinje o tumor de células de Purkinje⁽⁵⁾.

Argumentos a favor:

1. Se trata de una lesión que afecta principalmente a las fibras miocárdicas del sistema de conducción^(5,28). La distribución de las células anormales ("aracnocitos"), con un trayecto subendocárdico a lo largo de la pared ventricular y septal, es la misma que la localización del haz de His y sus ramas y de las células de Purkinje periféricas⁽¹⁶⁾.
2. Las células espumosas muestran una estructura que es similar a la que presentan las células de Purkinje inmaduras⁽¹⁶⁾.
3. Lípidos sudanófilos también se aprecian en las células del tejido cardiaco de conducción normal⁽¹⁶⁾.
4. La falta de afectación de ambos nodos cardiacos es concordante con un origen ontogénico distinto de estos nodos por una parte y de los haces por otra⁽¹⁶⁾.
5. La actividad de acetilcolinesterasa, presente en algunas células espumosas, está presente normalmente en el tejido cardiaco especializado y está ausente en el miocardio contráctil⁽¹⁶⁾.

El comienzo de la anomalía podría ser un fallo de las células de Purkinje para madurar y diferenciarse en fibras longitudinalmente dispuestas^(19,23).

Las células del hamartoma de células de Purkinje (miocardiopatía histiocitoide) no se han diferenciado más allá de un estadio primitivo en que cambian a oncocitos^(3,12).

Estas células primitivas se caracterizarían por una automatización aumentada, con una marcada tendencia por producir ritmos cardiacos ectópicos, probablemente debido a su peculiar morfología⁽³⁾.

La distribución de las células llenas de lípidos, con frecuencia localizadas alrededor del tejido conectivo subendocárdico adyacente a las válvulas A-V y extendiéndose hacia el nodo A-V (una región embriológicamente peculiar) hace surgir la posibilidad de que esta región pueda tener anomalías específicas⁽²⁰⁾. Así, se ha barajado la hipótesis de un defecto congénito que afecta la diferenciación de ciertos grupos de células musculares cardiacas, aunque es difícil explicar todas las características, sobre todo la hipertrofia, sobre la base de ese defecto⁽²⁰⁾.

Sin embargo, el ECG en estos niños suele ser normal en los primeros meses de vida. Es muy improbable que esto se deba a una "desdiferenciación" de las células de Purkinje en un estadio tardío. Podría ocurrir que la anomalía celular intrínseca que impidió el desarrollo postnatal normal en células de Purkinje dispuestas longitudinalmente, también fuera la causa de que estas células aumentaran de tamaño, dando como consecuencia la pérdida de la capacidad de conducción de las células afectadas⁽²³⁾.

La presencia de fibras "xantomatosas" tanto en el haz de His como en las fibras miocárdicas normales, hace considerar que pueda tratase de una lesión difusa del miocardio especializado, afectando al haz de His y a la red periférica de células de Purkinje⁽⁵⁾. A favor de esta interpretación se arguye que la afectación suele ser focales y uniformes, con una clara separación de las células miocárdicas limítrofes⁽⁵⁾.

Sin embargo, es frecuente apreciar lesiones epicárdicas y en las válvulas, lo cual no concuerda con una anomalía del sistema de conducción ⁽⁸⁾.

La presencia de nódulos de células histiocitoides en las válvulas cardiacas es atribuible al hecho de que las células miocárdicas son componentes normales de las válvulas auriculoventriculares⁽³⁾.

La lesión podría representar una morfología primitiva, y aunque no se han observado en recién nacidos, ni siquiera en aquellos de peso tan bajo como 800 g⁽⁴⁾, sí se ha observado taquicardia supraventricular en un paciente al día siguiente de su nacimiento⁽¹²⁾.

Sólo en un caso se ha publicado la asociación con fibroelastosis endocárdica⁽⁴⁾. En este caso, se sugiere la presencia de un defecto funcional miocárdico, al menos en el momento en el que las células son morfológicamente anómalas, pues en la fibroelastosis endomiocárdica se baraja la presión transmural aumentada⁽⁴⁾.

II) Hamartoma de células de Purkinje:

Para algunos autores, se trata de un hamartoma miocárdico, es decir, una anomalía en el desarrollo cardiaco de naturaleza hamartomatosa del sistema de conducción cardiaco^(6,8,17).

Las características de un hamartoma están ilustradas por:

• La localización de los agregados celulares, situados allí donde ese tipo celular suele aparecer ya sea normalmente o heterotópicamente⁽⁸⁾.
• El patrón de crecimiento tumoral es relativamente proporcional al tejido normal que lo rodea, sin apreciarse figuras de mitosis⁽⁸⁾.
• Su prevalencia en niños pequeños, sugiriendo que le lesión puede estar presente desde el nacimiento⁽⁸⁾.
• La asociación descrita con anomalías de desarrollo en otros órganos⁽⁸⁾.
• Las células que constituyen la lesión, grandes y redondeadas, con pocas miofibrillas, sugieren una morfología primitiva miocitaria⁽⁸⁾.
• Criterios similares han llevado a clasificar los rabdomiomas cardiacos como una malformación hamartomatosa⁽⁸⁾.

 

III) Miocardiopatía

Las alteraciones clínicas y anatomopatológicas descritas en esta lesión se interpretan con frecuencia como una miocardiopatía de etiología desconocida^(3,13). Para algunos autores, la lesión cardiaca es una miocardiopatía oncocítica y el agente es un virus, como la rubéola. El efecto viral tan especial en estas células (hiperplasia de mitocondrias) podría estar relacionado con el nivel materno de inmunidad materna⁽¹²⁾.

Las células de aspecto intermedio apoyarían que se tratase de una miocardiopatía^(3,4,27,36).

Algunos autores han considerado la posibilidad de una forma tóxica de miocardiopatía⁽¹⁴⁾, pero un estudio retrospectivo demostró la ausencia de exposición a tóxicos^(2,14), excepto en un paciente⁽²⁰⁾.

En un paciente, además de una "miocardiopatía mitocondrial" difusa en todo el corazón, incluso en células de forma normal, se identificó afectación del músculo esquelético⁽²²⁾.

Argumentos en contra de una miocardiopatía:

1. La distribución localizada de acúmulos de células anormales^(8,9).
2. El tratamiento exitoso mediante extirpación quirúrgica de la lesión^(8,9).

 

En un caso se describió un estrechamiento del tracto de salida del ventrículo izquierdo, pero en la miocardiopatía hipertrófica típica no se ha descrito la hiperplasia de mitocondrias parcialmente anómalas con reducción llamativa de miofibrillar⁽²²⁾, excepto en algunos pacientes adultos, aunque en estos últimos no hay un aumento del tamaño celular con formas esféricas de las células y aspecto histiocitario y las células musculares anómalas no se disponen en grupos o nódulos⁽³⁾.

IV) Trastorno del metabolismo

Se ha considerado la posibilidad de una lipidosis que afecta al corazón, como parte de un proceso generalizado⁽¹¹⁾.

La calidad de lípidos en la dieta es un factor de potencial importancia en la patogenia de las anomalías de las fibras miocárdicas como la degenración grasa, acompañada de pérdida miofibrilar, vacuolización mitocondrial y mayor concentración de mitocondrias⁽¹⁴⁾.

Los estudios bioquímicos del músculo cardiaco muestran un defecto marcado de citocromo b reductasa, que se ha interpretado como un error congénito del transporte de electrones intramitocondrial, similares a los descritos en el músculo esquelético de pacientes con miopatías mitocondriales⁽¹⁵⁾. De esta forma un malfuncionamiento secundario de la oxidación lipídica (disminución de citocromo b reducible y citocromo cc1) podría explicar al acúmulo anómalo de lípidos en el hamartoma de células de Purkinje (miocardiopatía histiocitoide), siendo el primer trastorno bioquímico descrito en las mitocondrias del músculo cardiaco⁽¹⁵⁾. Analizado por otros autores, este paciente se cree que no se trata de un hamartoma de células de Purkinje pues la enfermedad del niño comenzó como fallo en el crecimiento, que terminó con una insuficiencia cardiaca severa, sin describirse arritmias⁽⁸⁾.

En un paciente, la alteración cardiaca se asociaba a hipotonía muscular. La biopsia muscular mostró una disminución en la actividad de citocromo c oxidasa, por lo que los autores sugieren que la miocardiopatía histiocitoide está relacionada con una citopatía mitocondrial⁽³⁵⁾.

Los cambios morfológicos no sugieren un error congénito del metabolismo o enfermedad de depósito que afecte al corazón^(3,22), descartándose la posibilidad de una lipidosis⁽²⁾, puesto que ultraestructuralmente el acúmulo lipídico fuera de las organelas o sin membrana no es un hecho especialmente significativo⁽⁴⁾. El acúmulo de lípidos es inconstante, y se piensa que las tinciones positivas para grasas se deben a tinción de las membranas lipídicas del número aumentado de mitocondrias^(3,4).

En el síndrome de Reye se describen anomalías mitocondriales en asociación con acúmulos de triglicéricos en el corazón y en el hígado⁽¹⁴⁾. En los pacientes con hamartoma de células de Purkinje no se han apreciando cambios que sugieran un síndrome de Reye⁽³⁾.

En la deficiencia de carnitina sólo se observa un moderado aumento de mitocondrias y el músculo esquelético siempre muestra un intenso acúmulo de grasa⁽²²⁾.

El proceso afecta tanto a las células del tejido conectivo como a las células miocárdicas^(20,27), por lo que no se trata de una neoplasia de histiocitos⁽²⁰⁾, como se demuestra también por los hallazgos ultraestructurales, donde no se aprecian características histiocitarias en las células características del músculo cardiaco⁽³⁾.

V) Rabdomiomas cardiacos o depósito de glucógeno

Los cambios anatomopatológicos se han interpretado en ocasiones como rabdomiomas^(1,23) o como una forma nodular de enfermedad de depósito de glucógeno⁽²³⁾. Estas células "histiocito-like" recuerdan algo a las células grandes y claras de los rabdomiomas cardiacos. Sin embargo:

1. Las células del rabdomioma disponen de miofibrillas dispuestas radialmente o en zonas estrechas, paralelas a la membrana plasmática y su citoplasma es claro y no extensamente vacuolado⁽³⁾.
2. Los rabdmiomas no invaden ni aparecen en las válvulas cardiacas⁽³⁾.
3. Ultraestrucuralmente, los rabdomiomas cardiacos tienen uniones intercelulares con desmosomas y "nexos" a lo largo de toda su periferia. Tienen pocas mitocondrias y grandes cantidades de glucógeno. Se aprecian miofibrillas fácilmente reconocibles y estructuras peculiares en banda conocidas como leptofibrillas, las cuales aparecen en miocitos cuyo desarrollo miofibrillas ha sido detenido en fase precoz del desarrollo⁽³⁾. Otros autores piensan que las leptofibrillas tienen una función mecánica en la unión del músculo con el tejido conjuntivo⁽¹²⁾.

Ambos procesos, rabdomiomas y hamartoma de células de Purkinje se interpretan como una parada en el proceso de desarrollo celular, que en el caso de esta último caso, sería una diferenciación detenida en un estadio primitivo en que cambian a oncocitos⁽¹²⁾.

VI) Degeneración miocárdica

La lesión consiste en pérdida de miofilamentos e hiperplasia mitocondrial en las células miocárdicas, por lo que se ha considerado una forma peculiar de degenración miocárdica focal^(2,14). A veces, se observan cambios degenerativos en el tejido miocárdico (necrosis, inflamación) y las células con acúmulo de lípido podría ser secundario a un daño celular de origen desconocido, y no una neoplasia⁽²⁰⁾. Los cambios en la forma de las células se deben a la pérdida de miofibrillas y a la inmadurez del tejido conectivo que rodea al músculo cardiaco en los niños tan pequeños⁽³⁾. El aumento de tamaño se debe a hinchazón y a un aumento del número de mitocondrias⁽³⁾. El acúmulo de glucógeno y grasas, ambas fuentes de energía para la contracción, podrían reflejar una pérdida de la función contráctil⁽⁴⁾.

Sin embargo, en una serie de 26 niños diagnosticados en autopsia de padecer necrosis miocárdicos de diversos orígenes (transfusión, defectos congénitos cardiacos, cirugía cardiaca, miocarditis, vasculitis e inhalación de tóxicos), en ninguno se encontraron células grandes, espumosas que recordaran a histiocitos⁽³⁾.

Considerar la insuficiencia cardiaca crónica como causa de esta lesión, no tiene apoyo clínico ni morfológico⁽¹⁴⁾.

Las alteraciones celulares descritas se interpretan como una forma peculiar de miocitolisis que aparecería en niños pequeños, como consecuencia de arritmias severas. Las arritmias prolongadas se asocian a una pobre perfusión miocárdica⁽³⁾. Durante los episodios de taquicardia paroxística auricular pueden ocurrir cambios isquémicos irreversibles⁽¹⁴⁾. Sin embargo, es muy improbable que la isquemia por sí sola pueda dar lugar a una destrucción selectiva de miofibrillas en las fibras que permanecen intactas tras la injuria y que resulte en un cambio de configuración acompañado de aumento en las gotas de lípidos y de la concentración de mitocondrias⁽¹⁴⁾. En la hipoxia subletal puede observarse acúmulo reversible de triglicéricos en miocardio⁽¹⁴⁾. Una hipoxia miocárdica subletal, causada por episodios cortos repetidos de taquicardia paroxística auricular, podría producir parches subendocárdicos de degeneración progresiva de fibras miocárdicas en las áreas en las que el acúmulo de lípidos por un episodio previo no se hubiese aclarado aún. La pérdida de miofibrillas también podría ser consecuencia de un efecto nocivo por los lípidos, particuparmente, por ácidos grasos libres, sobre la función mitocondrial⁽¹⁴⁾.

Los agentes simpaticomiméticos utilizados para mantener la presión arterial en algunos de estos pacientes pueden contribuir al acúmulo de lípidos y a la necrosis miocárdica⁽¹⁴⁾.

Sin embargo, conviene insistir que sólo con criterios morfológicos, no es posible distinguir entre trastornos mitocondriales primarios y secundarios⁽¹⁴⁾. La presencia de hipertrofia cardiaca y las características macroscópicas y microscópicas de las lesiones - que tienen una distribución diferente de las de las lesiones isquemicas - favorecen el concepto de que las arritmias son la consecuencia más que la causa de la enfermedad cardiaca⁽³⁾. Células musculares cardiacas con aspecto de histiocitos no se han descrito en los estudios morfológicos de isquemia o necrosis miocárdica o en miocardiopatías infantiles⁽³⁾.

Los pacientes con hamartoma de células de Purkinje presentan un aumento del peso de corazón, aunque muchos de ellos morían a los pocos días del comienzo de su enfermedad terminal. Por lo tanto, la hipertrofia cardiaca debe haberse desarrollado antes del comienzo de las arritmias⁽³⁾.

VII) Infección:

Algunos pacientes tenían pródromos caracterizados por enfermedades originadas por virus (roseola, varicela, infecciones de tracto respiratorio superior, aumento de tamaño de ganglios linfáticos mesentéricos e infecciones pulmonares) o habían sido vacunaos recientemente contra enfermedades virales⁽³⁾.

Rara vez, se han descrito aisladas inclusiones intranucleares con microscopía óptica y un patrón ramificado filamentoso extraño de la cromatina nuclear en algunas fibras miocárdicas⁽¹²⁾.

En infecciones por virus de la rubeola se describen cambios sugestivos de miocarditis activa o curada en los corazones de un 28 - 56 %. Los cambios morfológicos consisten en una forma peculiar de miocarditis caracterizada por miocitos hinchados, granulares y eoinófilos, con pérdida de estriaciones y con núcleos picnóticos, pero sin cambios inflamatorios⁽¹²⁾.

Se ha especulado que el virus de la rubeola podría dañar las células antes de la cuarta semana de gestación, y originar cambios oncocíticos, con escasez y desorganización de elementos contráctiles, sin originar la muerte celular ni dar lugar a procesos malformativos, persistiendo estas células en lugares donde normalmente desaparecen⁽¹²⁾.

En contra de un proceso infeccioso:

1. Ninguno de los estudios clínicos o patológicos analizados sugiere que se trate de un proceso infeccioso⁽²⁾.
2. En las lesiones no se suele observar inflamación⁽¹⁴⁾. Los acúmulos de linfocitos pequeños en la proximidad de las células espumosas subendocárdicas podrían deberse a una alteración local de la circulación linfoide, como en los lingangiomas⁽¹⁶⁾.
3. No se han identificado claramente partículas virales⁽¹⁴⁾.
4. En las miocarditis virales no se identifica los cambios descritos en esta lesión^(3,14).
5. Los cultivos virales, incluso del corazón⁽⁴⁾, han sido negativos^(2,4,12,20).
6. Los hallazgos serológicos descartan infecciones como rubéola^(12,36).

 

VIII) Degeneración postnatal:

La muerte celular en algunas áreas del sistema de conducción aurículoventricular, sobre todo en la mitad izquierda del haz de His, es considerado un proceso degenerativo normal que moldea y da forma al haz de His⁽³⁾. Las células afectadas son grandes y pálidas y recuerdan algo a las células anómalas descritas, aunque estas no son componentes del sistema de conducción y los cambios morfológicos son distintos⁽³⁾. El estadio final del proceso de morfogénesis normal lleva a la desaparición de las células mediante fagocitosis por macrófagos⁽³⁾.

IX) Factores genéticos:

La peculiar distribución de sexos, con un marcado predominio femenino en esta entidad no tiene una explicación clara⁽³⁾, pero no es suficiente para barajar factores genéticos⁽⁵⁾, aunque algunos autores sugieran un trastorno ligado al cromosoma X⁽³⁶⁾.

No suele existir una especial incidencia familiar^(2,3), aunque en una serie de dos familias afectadas con cuatro casos⁽²⁵⁾. A raíz del estudio de las historias de estas familias podría considerarse la transformación espumosa miocárdica de la infancia podría ser una condición hereditaria, posiblemente debida a un gen autosómico más que una condición relacionada al cromosoma X, aunque ello no explicaría el predominio femenino⁽²⁵⁾.

Sengers et al (1975) describieron 7 niños de 3 familias con miocardiopatía hipertrófica y miopatía mitocondrial⁽³⁷⁾. Esta entidad claramente es otro tipo de lesión cardiaca a la que describimos. Todos los pacientes sufrían de cataratas y los músculos cardiaco y esquelético mostraban extensos depósitos de vacuolas grasas^(22,37).

FISIOPATOLOGÍA

Las arritmias parecen desarrollarse sólo en la fase terminal del proceso⁽³⁾, que aparecerían cuando se acumula suficiente cantidad de sustancia anormal en la región afectada⁽¹¹⁾, que hace crecer los tumores descritos^(4,23). Al crecer las células, y cambiar su forma, pierden su capacidad de conducción⁽²³⁾.

Algunos de los problemas clínicos y progresión de la inestabilidad eléctrica cardiaca puede ser atribuida a problemas extracardiacos, como deshidratación - vómitos, diarrea - o fiebre⁽²³⁾.

Sólo en un paciente aparecía una causa obvia de la arritmia: síndrome de Wolff-Parkinson-White syndrome⁽¹⁴⁾.

Aunque la etiología de los vómitos no está aclarada, podrían estar en relación con las arrtimias⁽³⁾.