1. SEDACIÓN

1.2. FÁRMACOS

1.2.1. Benzodiacepinas

1.2.1.1. Introducción
 
Son sedantes moderados con un potente efecto ansiolítico y amnesiante, sin poder analgésico. Deprimen moderadamente la respiración y el sistema cardiovascular, sobre todo al administrarlas junto con opioides, anestésicos generales u otros hipnótico-sedantes. Con su administración a largo plazo se desarrolla tolerancia, pero son raros los casos de adicción o síndromes de deprivación (que de todos modos están descritos). Junto con los opioides, son los fármacos más frecuentemente usados para conseguir la sedoanalgesia deseada para el paciente 4.
 
La primera benzodiacepina (BZD) sintetizada fue el clordiacepóxido en 1955, habiéndose sintetizado y utilizado en clínica multitud de compuestos de esta familia, hasta la síntesis del midazolam en 1976. Actualmente son los fármacos más usados para la sedación de los pacientes críticos; en Norteamérica, el midazolam y el lorazepam son las BZD más frecuentemente usadas, pero en España no está comercializada la presentación intravenosa del lorazepam.

1.2.1.2. Receptor de BZD
 
Las benzodiacepinas actúan al unirse y activar un receptor específico localizado en el complejo receptor del ácido gamma-aminobutírico (GABA), que incluye un receptor benzodiacepínico de alta afinidad, el receptor GABAA, un canal de cloro y otros lugares de unión, lo que permite la potenciación de las BZD y otros agentes. Tras unirse el GABA a su receptor, se abre el canal de cloro, hiperpolarizando la neurona y haciéndola menos excitable; su efecto puede modularse por otros ligandos al receptor GABAérgico, entre ellos las BZD, que aumentan la conductancia al cloro a través de la membrana inducida por el GABA 5.

1.2.1.3. Agonistas y antagonistas
 
Las BZD están compuestas por un anillo bencénico junto a otro de siete con dos átomos de nitrógeno en posición 1,4 (por lo que se denominan 1,4-benzodiacepinas), a los que se une otro anillo de 6 elementos por el anillo diacepínico; la posición siete del anillo bencénico es la que tiene mayor influencia en la relación estructura/actividad de estos compuestos, aumentando su potencia con la presencia de compuestos nitrogenados o con elementos halógenos pesados 6.     
 
Clordiacepóxido, diazepam, lorazepam y midazolam son agonistas puros, produciendo una desviación a la izquierda de la curva dosis-respuesta del GABA, al aumentar la afinidad del mismo por su receptor. El clonazepam, un agonista parcial, no ejerce un efecto máximo sobre el receptor benzodiacepínico, incluso con todos los receptores ocupados, pudiendo antagonizar el efecto de los agonistas puros.
 
El flumacenil, tiene afinidad por el receptor benzodiacepínico, pero carece de actividad, comportándose como un antagonista. Es soluble en agua; a diferencia del resto de las BZD es escasamente lipofílico y se une en bajo porcentaje a las proteínas plasmáticas ( 54-64%  7). Su comienzo de acción es rápido, teniendo una vida media de eliminación de 1 hora. Se metaboliza en el hígado y presenta el mayor aclaramiento de todas la BZD. Ejerce su efecto al antagonizar la acción de otras BZD, por lo que su administración de forma aislada (sin la acción de otras BZD) no muestra efectos fisiológicos. Revierte la sedación inducida por midazolam 8, debiéndose administrar a dosis de 0.2 mg/2 min (máximo de 1 mg) hasta conseguir el nivel de conciencia adecuado. Es preciso mantener una perfusión entre 0.5-1 µg/kg/min dado el elevado aclaramiento y escasa vida media del mismo. Puede provocar convulsiones, debiéndose usar con precaución en pacientes con antecedentes comiciales, de uso crónico de benzodiacepinas o en situaciones clínicas que predispongan a las convulsiones (se han descrito casos en lo que la patología de base, una encefalopatía séptica, estaba oculta por la sedación con benzodiacepinas, y tras administrar flumazenil, aparecieron convulsiones al desenmascarar a aquella 9). También puede inducir crisis epilépticas en caso de intoxicación con antidepresivos tricíclicos o cocaína.

1.2.1.4. Propiedades fisicoquímicas
 
Las BZD son moléculas pequeñas que a pH fisiológico son muy lipofílicas y de difícil disolución en agua. El midazolam a pH fisiológico tiene su anillo imidazólico cerrado, por lo que se comporta como el resto de las BZD. A pH de 3.5 el anillo se abre, haciendo a la molécula soluble en agua.

1.2.1.5. Farmacocinética

1.2.1.5.1. Absorción, inicio y duración de efectos
 
El midazolam, tras su administración en bolo, tiene un comienzo de acción rápido (5-15 minutos si es i.m.) y duración de entre 1-2 horas. En general, puede desarrollarse tolerancia, dependencia y la aparición de síndrome de deprivación, que es más frecuente cuando se usan en infusión prolongada benzodiacepinas de corta duración.

1.2.1.5.2. Distribución
 Al ser moléculas muy lipofílicas, se distribuyen por todos los tejidos, atravesando la barrera hematoencefálica y placentaria. Se unen en alto porcentaje a las proteínas plasmáticas (la modificación de los niveles séricos de albúmina afecta a la cantidad de fármaco libre y a su actividad clínica), por lo que una disminución en la albúmina sérica, la malnutrición o enfermedades hepáticas o renales pueden mejorar los efectos de las BZD al aumentar la concentración de fármaco libre. La duración de sus efectos viene determinada principalmente por su redistribución a tejidos periféricos más que por su aclaramiento (el lorazepam, al ser una molécula menos lipofílica, tiene un volumen de distribución menor, aunque de todos modos, los efectos duran más que los del midazolam). 

1.2.1.5.3. Metabolismo y excreción
 
Se metabolizan en el hígado, y su metabolitos (que pueden ser activos o no) se excretan por riñón. El midazolam sufre oxidación microsomal hepática, que se ve afectada por la edad, patología hepática o la presencia de otras drogas (como cimetidina, isoniazida, estrógenos); el lorazepam sufre glucuronoconjugación y se ve menos afectado por estos factores. La vida media del midazolam es de unas 2.5 horas tras una única administración en bolo, aunque están recogidos en la literatura valores muy variables, según la edad, patología de base, duración de administración, etc.
 
Según la vida media se clasifican en de acción larga (diacepam, clonacepam, clordiacepóxido, etc.), de acción intermedia (loracepam, oxacepam, etc.) y de corta duración (midazolam, flumacenil, etc.).

1.2.1.5.4. Interacciones farmacológicas
 
Las BZD muestran sinergismo con los opioides, lo que permite una administración conjunta con menores dosis de ambos y manteniendo un nivel de sedación adecuado, aunque también pueden aumentar los efectos secundarios de ambos: hipoxia, apnea y descenso de la presión arterial media.

1.2.1.6. Farmacodinámica
 
Producen depresión del sistema nervioso central de forma dosis dependiente, progresivamente presentan ansiolisis, amnesia anterógrada, sedación consciente, sedación profunda y anestesia; presentan actividad anticonvulsivante en el 80% de los pacientes en status epilepticus (siendo todas igualmente eficaces, eligiéndose en función de características farmacocinéticas). Relajan la musculatura esquelética, no producen analgesia y mantienen una relativa estabilidad hemodinámica (el midazolam a dosis de 0.2 mg/kg, aumenta un 10% la frecuencia cardíaca, y desciende entre un 15 a un 25% la presión arterial media por disminuir el volumen sistólico, sin alterar las resistencias vasculares sistémicas 10 ). Deprimen el impulso respiratorio en respuesta al CO2 y pueden inhibir la respuesta a la hipoxia. El midazolam a dosis sedativa (<0.1 mg/kg) produce un descenso en el volumen corriente con una aumento reflejo de la frecuencia respiratoria y manteniendo el volumen minuto; a dosis menores no provoca cambios significativos en la curva de respuesta al CO2; el lorazepam a dosis de 0.05 mg/kg aumenta la respuesta al CO2, aunque tras su administración iv aumenta el CO2 teleespiratorio, probablemente por somnolencia y disminución del volumen minuto.

1.2.1.7. Uso clínico

1.2.1.7.1. Sedación

1.2.1.7.1.1. Sedación de corta duración
 
Ajustar la dosis con administraciones aisladas en bolos puede ser difícil, por lo que se aconseja la administración continua por obtenerse con ella unos efectos más predecibles. El midazolam, al tener una vida media menor, parece el más aconsejable, pero en una reciente revisión de 28 ensayos clínicos, sólo en 8 demostraba un despertar más rápido frente al diazepam 11 , pudiendo estar relacionada la duración de acción, más que con la vida media, con la lipofilia de cada molécula. Para sedaciones cortas, ninguna BZD ha demostrado ser superior a otra 4.

1.2.1.7.1.2. Sedación de larga duración
 
Teóricamente estaría indicada una BZD de larga vida media que no se acumule. Por las características farmacocinéticas del midazolam, también parece otra molécula aconsejable, aunque en algunos estudios se ha demostrado: que aparece taquifilaxia y duración prolongada de sus efectos, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal o hepática 12 , que su volumen de distribución aumenta con la administración continuada, por lo que también lo hace su vida media de eliminación aunque no cambie el aclaramiento 13 y que, comparado con el lorazepam en infusión iv continua no ofrecía ventajas en cuanto al tiempo de recuperación tras cesar su administración 14 . El estudio referenciado está diseñado con 10 pacientes en cada brazo del tratamiento, con una mortalidad global del 35%, por lo que requiere una investigación más amplia para su confirmación. En caso de cirrosis hepática moderada, el aclaramiento del midazolam se prolonga, no alterándose el del lorazepam.

1.2.1.7.2. Tratamiento del síndrome de abstinencia al alcohol
 
Las BDZ están indicadas para el tratamiento de todas las fases del mismo, y su dosificación depende de la clínica. El lorazepam teóricamente tendría ventajas al ser su metabolismo distinto (glucuronoconjugación) y no afectarse tanto en ancianos y sujetos con enfermedades hepáticas.

1.2.1.8. Midazolam
 
Dada su corta vida media y su hidrosolubilidad (que permite la administración iv continua), es probablemente la única BZD adecuada para la sedación prolongada en el paciente grave 15 .
 
Dosificación: inducción 0.1-0.4 mg/kg (menor en ancianos). Para el mantenimiento debe ajustarse; de forma general, se administran 0.05-0.2 mg/kg/h. Se debe reducir la dosis a la mitad en caso de insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina menor de 10 ml/min; si el aclaramiento es mayor, no requiere ajustes.
 
Tras un bolo, se tiene un efecto máximo a los 5-10 minutos, con una duración de acción de 30-120 minutos. Su acción finaliza principalmente por su rápida redistribución a los tejidos periféricos, siendo su vida media de 4 horas aproximadamente; tiene un metabolito activo, el 1-hidroximidazolam, con un 60-80% de su actividad, pero con una vida media menor (si la función renal es normal), por lo que no afecta a su actividad clínica. En administración continua, la duración de sus efectos clínicos es más prolongada, pudiendo tardar dos o más días en despertar un paciente con una administración continuada de 5 mg/h durante 7 días. Debido a que se acumula en los tejidos periféricos, y tras cesar su administración comienza la redistribución desde estos al espacio intravascular, haciéndose su eliminación dependiente del aclaramiento más que de la redistribución a los tejidos. Se calcula que su vida media de eliminación puede alcanzar hasta 48 horas o más, aumentando en los pacientes ancianos y obesos por estar su aclaramiento disminuido o ser mayor el volúmen de distribución respectivamente, así como en los que presentan insuficiencia hepática (disminución de su metabolización) e insuficiencia renal (acumulación de su metabolito activo).
 
Para evitar un despertar prolongado, se puede ajustar la dosis del fármaco de forma periódica para mantener el nivel de sedación adecuado con la mínima cantidad requerida, teniendo en cuenta que una inadecuada analgesia del paciente puede conllevar unos requerimientos más elevados para la sedación del mismo.
 
Como se señala más arriba, sus efectos se pueden revertir con un antagonista de las BZD, el flumacenil, que requiere infusión continua para evitar la resedación; y se potencian (sedación y depresión cardiorespiratoria) con el uso de opioides.

1.2.2. Propofol

1.2.2.1. Introducción
 
El principal problema que presenta la sedación en las UCIs ha sido la necesidad de regular el nivel de sedación de los pacientes durante su tratamiento, ya que pueden presentar cambios rápidos en la escala de ansiedad que requieren una corrección en los niveles circulantes de fármacos sedantes. En el pasado, esta acción estaba limitada por las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de las drogas usadas; por ello, en la actualidad está usándose cada vez más el propofol debido a estas mismas características. Las dosis usadas varían ampliamente de un paciente a otro según su patología de base porque la terapéutica individualizada es la llave para el uso de este fármaco 16 . En caso de sedaciones que se suponen prolongadas en las que no se necesita una reversión rápida dejan de existir las ventajas anteriores.
 
Al ser un fármaco relativamente nuevo, existen pocos estudios sobre sus efectos a largo plazo, y aún existen puntos por aclarar: utilidad en pacientes pediátricos, evaluación del pronóstico vital y neurológico tras su administración a largo plazo, efectos sobre la inmunidad 17, etc. Algunos autores, por ello, consideran que aún es demasiado pronto para considerar al propofol como el fármaco ideal para la sedación a largo plazo 18.

1.2.2.2. Farmacología
 
El propofol es una molécula pequeña (2,6-diisopropilfenol). Su estructura, similar a la de la vitamina E, con la que comparte sus propiedades antioxidantes, le hace ser muy liposoluble, lo que facilita el paso de la barrera hematoencefálica.
 
Líquido a temperatura ambiente, se disuelve en una emulsión de lípidos para su infusión. Por ello, la técnica de manejo debe ser estrictamente aséptica, además de controlar los lípidos que se aportan al paciente por vía parenteral y el nivel de triglicéridos. Provoca dolor en el lugar de inyección, pero la flebitis posterior es rara.
 
En bolo, puede provocar una disminución de la presión arterial media debido a la vasodilatación y depresión miocárdica que provoca (aunque no afecta el reflejo baroreceptor, por su acción simpatolítica central mantiene la frecuencia cardíaca a pesar del discreto descenso de la presión).
 
Usado a bajas dosis, el despertar es rápido por la rápida eliminación y redistribución; la vida media administrado en un sólo bolo es de 2 a 8 minutos 19 , siendo su aclaramiento superior al flujo hepático, por lo que debe existir algún otro mecanismo de metabolización (además de la redistribución a tejidos periféricos). No se afecta en caso de insuficiencia renal, la insuficiencia hepática aumenta su vida media.
 
Los pacientes recuperan el nivel de conciencia a una concentración del fármaco de 1.1 µg/ml tras un bolo de 3 mg/kg, en unos 3-6 minutos 20; si la administración es en infusión prolongada o a mayores dosis, el despertar acontece a concentraciones mayores del fármaco (puede existir taquifilaxia, como en otros sedantes 21).
 
Tiñe la orina debido a la presencia de fenoles, sin tener ninguna repercusión clínica.

1.2.2.3. Uso clínico
 
Para la desconexión rápida de la ventilación mecánica en pacientes postquirúrgicos: en un estudio comparando propofol con midazolam se conseguía extubar a los pacientes en 7.6 minutos tras parar la infusión del primero, frente a los 125 minutos que se tardaba con el midazolam 22 ; algunos autores consideran que esta aparente desventaja podría favorecer al midazolam, al poder cesar su administración en la hora u horas previas a la desconexión.
 
Tratamiento de los pacientes con traumatismo craneoencefálico (TCE): desciende el flujo y la tasa metabólica cerebral de forma proporcional 23, en los traumatizados graves el descenso de la tasa metabólica es algo mayor. En los pacientes hipovolémicos la presión de perfusión cerebral disminuye al disminuir la presión arterial media. Disminuye el número de TAC craneales que se realizan a pacientes tras un TCE, al poder comprobar el estado neurológico del paciente 10 minutos después de cesar su infusión. Para mantener en un nivel II-IV de la escala de Ramsey normalmente se administran de 1-6 mg/kg/h. La dosis de inducción varía entre 1-2.5 mg/kg, debiéndose administrar una dosis menor y de forma más lenta en pacientes hipovolémicos y ancianos.
 
Pacientes en ventilación mecánica: con una dosis muy variable. Tiene la ventaja adicional de que con una velocidad de infusión baja puede mantener al paciente en un nivel II de Ramsay durante la desconexión de la ventilación mecánica, disminuyendo el nivel de ansiedad y facilitando la desconexión.
 
En pacientes pediátricos no se ha establecido su seguridad ni efectividad.
 
No debe usarse, o con precaución, en pacientes hipovolémicos o que requieren vasoactivos para mantener la tensión arterial. Debido a su base lipídica, no suele usarse en pacientes con pancreatitis, y también es controvertido su uso en pacientes con hipertrigliceridemia.

1.2.3. Neurolépticos
 
Fenotiazinas y butirofenonas: son fármacos antipsicóticos.
 
Las fenotiazinas no están recomendadas para su uso por los efectos que provocan sobre el sistema cardiovascular y el sistema nervioso central, incluido el sistema simpático (depresión del SNC, hipotensión, inotropismo negativo, alteraciones electrocardiográficas como prolongación de los intervalos PR y QT y descenso del ST).
 
Las butirofenonas (droperidol y haloperidol) tienen un menor efecto depresor del sistema nervioso central. Potencian el efecto de otros fármacos sedantes y la analgesia por mórficos.
 
Al actuar mediante el bloqueo de los receptores dopaminérgicos, presentan como efectos secundarios: síntomas Parkinson-like, que remiten al cesar la administración del fármaco (pudiendo, en ocasiones, ser necesario el uso de BZD), acatisia que puede mejorar con el uso de propanolol.
 
El síndrome neuroléptico maligno ocurre en el 0.5-1% de los pacientes en tratamiento con fenotiazinas, butirofenonas o tioxantenos y presenta una mortalidad del 20-30%; aunque está más frecuentemente asociado con el uso de haloperidol, en este caso su mortalidad es menor 24 . No está en relación ni con la dosis ni con el tiempo de administración. Se desarrolla lentamente entre 1 y 3 días y puede durar 5 a 10 días tras retirar el fármaco. Afecta principalmente a hombres jóvenes. Se caracteriza por hipertermia, hipertonía de la musculatura esquelética, alteraciones de la conciencia, alteraciones autonómicas (presión arterial lábil, taquicardia, arritmias), leucocitosis, elevación de las enzimas hepáticas y musculares (rabdomiolisis). A diferencia de la hipertermia maligna, responde a los relajantes musculares. El tratamiento consiste en interrumpir la administración del fármaco y medidas de soporte general.

1.2.3.1. Droperidol
 
Atraviesa la barrera hematoencefálica, tiene un poder antiemetizante y sedativo de menor duración que el haloperidol. No es analgésico. Como el haloperidol tiene efectos secundarios extrapiramidales, y más importante, es un alfa-antagonista más potente, pudiendo provocar hipotensión refractaria al tratamiento al inhibir los receptores alfa-adrenérgicos postganglionares, principalmente en pacientes hipovolémicos que presentan vasoconstricción reactiva.
 
Indicaciones: asociar sus efectos ansiolítico y antiemético a la analgesia por narcóticos.
 
Dosis: 1.25-2.5 mg en bolo tiene efecto antiemético. Ansiolítico: 2.5 a 10 mg, 30 minutos antes de cualquier maniobra invasiva.

1.2.3.2. Haloperidol
 
Es el agente de elección para el tratamiento del delirio en los adultos en cuidados críticos 25 .
 
Atraviesa la barrera hematoencefálica y se concentra en el líquido cefalorraquídeo. Inhibe los receptores catecolaminérgicos, ejerciendo una acción depresora sobre el SNC a varios niveles (subcortical, mesencefálico y troncoencefálico). Sigue un modelo farmacocinético tricompartimental, con una vida media de eliminación final tras un bolo único intravenoso de 18-54 horas.
 
Dosis: según el grado de agitación, comenzar con un bolo de 1-10 mg, pudiéndose repetir a los 10 minutos, doblándose la dosis cada 20-30 minutos hasta que el paciente se calme 26 . Siempre descartar que la agitación no sea secundaria a una causa evitable e, incluso, potencialmente letal  (por ejemplo, en el caso de pacientes intubados y “desadaptados”, la existencia de un tapón que impide la correcta ventilación). En infusión continua controla la agitación, reduciendo las dosis en bolo de fármacos sedantes y puede facilitar la desconexión de la ventilación mecánica, presentando escasas complicaciones (temblor fino, arritmia auricular, bloqueo aurículoventricular de tercer grado intermitente, taquicardia ventricular y prolongación del intervalo QT, por lo que debe usarse con cuidado al administrarlo junto con otros fármacos que también lo prolonguen, como la amiodarona) 27.

1.2.4. Clormetiazol
 
Derivado de la vitamina B1, es sedante o hipnótico según las dosis, no tiene poder analgésico y tiene efecto anticonvulsivante. Ha sido empleado en el tratamiento del delirium tremens, como sedante y en caso de preeclampsia o eclampsia.
 
Sus efectos cardiovasculares son mínimos, pero requiere grandes volúmenes de líquido para su administración. Produce discreta sialorrea e hipersecreción bronquial. Nefrotoxicidad dudosa, aunque se ha usado en pacientes insuficientes renales en diálisis 28. Puede acumularse en caso de insuficiencia hepática, uso conjunto de cimetidina (que altera su aclaramiento), o en administraciones prolongadas, ya que la vida media de eliminación puede alcanzar más de 12 horas (siendo inicialmente de 3.5 horas, debido a la redistribución del fármaco) 29.
 
Dosis: 24-60 mg/min hasta conseguir un sueño superficial y después continuar a una velocidad de 4-8 mg/min (preparado comercial al 0.8%: 3-7.5 ml/min, mantenimiento 0.5-1 ml/min). Se puede continuar con dosificación oral, ajustada al mínimo necesario y no se aconseja mantener el tratamiento más de 10 días.

1.2.5. Otros fármacos

1.2.5.1. Barbitúricos
 
Son derivados del ácido barbitúrico (que está formado por la reacción de los dos carboxilos del ácido malónico con los dos grupos amino de la urea). En función de las posibles sustituciones en el anillo resultante, se obtendrán derivados barbitúricos con distinta actividad y características farmacológicas.
 
Tienen un rango terapéutico estrecho, por lo que es difícil conseguir el efecto deseado sin provocar depresión del SNC, alteran de forma selectiva y generalizada la actividad de todas las células excitables del organismo, nerviosas o no nerviosas, si bien las más sensibles son las neuronas (esta acción puede extenderse a todo el neuroeje, llegando a producir coma y muerte por inactivación de los centros bulbares), siendo su efecto distinto según las áreas. 

Las actividades hipnótica y anticonvulsivante son relativamente independientes. A bajas dosis (antiepiléptica), se unen al receptor del GABA potenciando sus efectos (al igual que las BZD). Independientemente de esta acción: facilitan directamente la conductancia para el cloro, reducen la respuesta a un aminoácido estimulante como el ác. glutámico, deprimen los potenciales  calcio-dependientes, e inhiben la liberación de neurotransmisores inducida por el calcio.
 
A nivel periférico producen bloqueo ganglionar que podría explicar la hipotensión inducida por al administración intravenosa de estos fármacos, que es más importante en caso de personas ancianas o con deplección de volemia. Aunque la depresión miocárdica es posible, sólo ocurre a dosis mucho mayores que las necesarias para inducir sedación o hipnosis.
 
Actualmente son de uso limitado en las UCIs por sus efectos secundarios y reacciones ocasionales. Producen hipotensión al administrarlos en bolo y, más importante, depresión miocárdica, además de predisponer a la infección 30, e íleo adinámico. Pueden dar lugar a inducción enzimática,  con desarrollo de tolerancia e interacciones con muchos otros fármacos. Utilizados a dosis subanestésicas, son sedantes efectivos pero no producen amnesia ni analgesia y provocan depresión miocárdica y vasodilatación con hipotensión y taquicardia reactiva, por lo que no se recomiendan para la sedación de rutina de los pacientes críticos 25.
 
Se usan para el tratamiento de las convulsiones, al aumentar el umbral convulsivo. El fenobarbital tiene efectos anticonvulsivos a menores dosis que las requeridas para provocar sedación. Incluso con su administración iv puede tardar más de 15 minutos en alcanzar sus concentraciones máximas en SNC, por lo que su uso ha decaído en favor de las BZD, aunque el efecto sedante de éstas sea más pronunciado.
 
Su utilización en el manejo de los pacientes con presión intracraneal (PIC) elevada es discutido. Aunque se ha demostrado que su administración puede reducir la PIC en estos pacientes, ello no ha reportando beneficios en la supervivencia de estos pacientes 31 . El pentobarbital se utiliza a dosis de carga de 3-5 mg/kg en bolos de 50-100 mg, monitorizando la PAM (presión arterial media) y la PIC; la dosis de mantenimiento es de 1-2 mg/kg/h; es un fármaco de eliminación renal. Para valorar la respuesta de la PIC a los barbitúricos se podría usar el tiopental, que es de acción ultracorta: bolo de 1.5 mg/kg y perfusión de 2-3 mg/kg.

1.2.5.2. Opioides
 
Pilares de la analgesia, también están indicados en el tratamiento de pacientes que presentan agitación como consecuencia de los estímulos nocivos. Actúan de forma sinérgica con la mayoría de los sedantes y favorecen la adaptación de los pacientes a la ventilación mecánica. La sedación excesiva es también uno de sus principales efectos secundarios cuando son usados como fármacos exclusivamente analgésicos, ya que la analgesia la ejercen a concentraciones menores que las necesarias para que actúe el efecto sedativo.
 
Dado que se describen más adelante, como fármacos analgésicos, sólo se reseñan aquí los datos más importantes en cuanto a su uso como fármacos hipnótico-sedantes. La morfina es el fármaco mejor conocido y sobre el que se comparan el resto de los demás fármacos.
 
La morfina se metaboliza en el hígado por glucuronoconjugación, siendo uno de sus metabolitos (morfina-6-glucurónido) cuatro veces más potente que ella y al menos con una vida media del doble de duración, pudiendo acumularse en pacientes con fallo renal (los opioides se metabolizan por el hígado y se excretan por el riñón); por provocar liberación de histamina no se aconseja en los pacientes asmáticos. La meperidina tiene un metabolito tóxico (normeperidina) que puede provocar crisis epilépticas generalizadas que no responden a naloxona, debiéndose tratar con anticomiciales. El fentanil se considera un opioide de acción corta, pero al igual que en el caso del midazolam, en administración continuada, sus efectos se pueden prolongar al tener una corta vida media de distribución pero una larga vida media de eliminación; se ha usado junto con el mismo como analgésico a dosis de 0.5-2.5 µg/kg/h, teniendo la ventaja de que no libera histamina, no se acumula en insuficiencia hepática o renal y no provoca hipotensión. También se ha usado el alfentanil (con mayor rapidez de acción y un volumen de distribución menor que el fentanilo), pero como la mayoría de los fármacos, con su administración prolongada se ha descrito que aumenta su volumen de distribución y aumenta su vida media de eliminación 32. El sufentanil es más potente y de más corta duración de acción.
 
Los fármacos que se unen a los receptores opiáceos pueden dividirse en tres grupos: agonistas puros, antagonistas puros o agonistas-antagonistas. Existen cuatro clases de receptores opiáceos divididos en subclases. Entre los efectos indeseables que pueden provocar destaca: depresión respiratoria (a diferencia de las BZD y del propofol que disminuyen el volumen tidal, los opiáceos afectan principalmente a la frecuencia respiratoria) y de la motilidad gastrointestinal, nausea, vómitos, prurito y tolerancia y dependencia que puede llegar a la adicción.
 
Los efectos secundarios están principalmente mediado por receptores tipo µ-2, por lo que el desarrollo de agonistas específicos µ-1 puede tener gran importancia clínica. Los receptores mu-1 provocan sedación, pero aún no se ha desarrollado ningún fármaco agonista específico de los mismos para su uso clínico.

1.2.5.3. Anestésicos inhalatorios
 
A diferencia de los fármacos de uso intravenoso, los anestésicos inhalatorios tienen una buena correlación entre la concentración inspiratoria administrada, concentración alveolar alcanzada, presión parcial tisular cerebral y efecto anestésico conseguido; en cambio, los sedantes de uso iv tienen una gran variabilidad entre velocidad de infusión y efecto conseguido, el mismo se altera por fenómeno del metabolismo y eliminación hepática y/o renal y su reversión no es posible simplemente disminuyendo la velocidad de infusión de los mismos. 

Esta diferencia es aún más acusada en caso de pacientes con fallo de algún órgano o fallo multiorgánico, en los que existe gran variabilidad en la relación dosis/respuesta conseguida.
 
El principal problema de estos fármacos es el de los medios que necesitan para su administración, control de la misma y eliminación, por lo que pocas unidades tienen disponibilidad real de los mismos para poder usarlos.
 
El óxido nitroso puede provocar en administración prolongada depresión medular, por interferencia con el metabolismo de la vitamina B12, provocando también polineuropatía. Este efecto aparece incluso con administraciones cortar y repetidas por lo que su uso rutinario no está recomendado.
 
El halotano sensibiliza al miocardio provocando arritmias malignas cuando se expone a catecolaminas. También puede provocar toxicidad hepática. Por todo ello tampoco se recomienda su uso para la sedación del paciente crítico.
 
El enflurano induce un patrón electroencefalográfico convulsivo en los pacientes anestesiados con el mismo, y aunque sólo se metaboliza en un 2%, los iones flúor pueden provocar nefrotoxicidad.
 
El isoflurano suele emplearse a dosis: de 0.1-0.8%; inicialmente puede requerir dosis mayores. Como la mayoría de los agentes sedantes, puede provocar hipotensión, más marcada en los pacientes hipovolémicos. 
 
El isofluorano se metaboliza en una proporción del 0.2%, por lo que su capacidad de inducir nefrotoxicidad es mínima (aunque con su administración prolongada se podría alcanzar unos niveles de metabolización mayores 33) y tampoco provoca alteraciones en el EEG.
 
A nivel cerebral no altera la autorregulación sanguínea y provoca un descenso del consumo de oxígeno dosis dependiente, al igual que la depresión miocárdica y el descenso de la tensión arterial, principalmente por disminución de las resistencias periféricas. Deprime el impulso respiratorio en respuesta a la hipoxia (por lo que podría ser útil para adaptar al paciente al respirador). Broncodilatador, se ha usado con éxito en pacientes asmáticos sometidos a ventilación mecánica 34.
 
Frente al resto de los sedantes de uso intravenoso, el grado de sedación se controla de forma sencilla y rápida con los cambios en la concentración de isofluorano administrada; comparado con midazolam, la desconexión de la ventilación mecánica se obtiene más rápidamente y frente al propofol no hay diferencias, aunque en ambos casos, las dosis necesarias eran más estables que las requeridas con ambos fármacos.
 
No se dispone de información en cuanto a su uso para sedar a pacientes con síndrome del distress respiratorio del adulto.

1.2.5.4. Gamma-OH
 
Es un neurotransmisor endógeno en el SNC de los mamíferos, relacionado con la regulación del sueño y posiblemente con el balance energético en los animales acuáticos y los que hibernan. Se ha usado durante cerca de 50 años como agente inductor anestésico y para sedaciones prolongadas. Sus ventajosas características farmacodinámicas - no presenta efectos secundarios importantes sobre el aparato cardiovascular o respiratorio y se metaboliza completamente a nivel hepático hasta CO2 y agua, sin acumularse en los tejidos - se ven contrarrestadas por su duración de acción, prácticamente impredecible. Aunque se ha usado para la sedación de pacientes con TCE, con resultados similares a los barbitúricos, parece que puede tener actividad proconvulsivante en animales de laboratorio, que a las dosis usadas en clínica (50 mg/kg, en infusión de 20 minutos) no parece ser extrapolable a los humanos 35. Al presentarse como sal sódica, la administración prolongada puede dar lugar a hipernatremias.
 
También podría estar indicado en el tratamiento del síndrome de deprivación alcohólico u opiáceo, aunque se requieren todavía más estudios.

1.2.5.5. Etomidato
 
Aunque se puede usar para la inducción anestésica (escasa depresión respiratoria, ausencia de efecto hipotensivo, con la consiguiente utilidad en caso de sospecha de presión intracraneal elevada, recuperación rápida), su uso para la sedación prolongada en el paciente crítico se ha abandonado al descubrirse que en administración prolongada (aunque en tan cortos periodos de tiempo como 6 horas) suprime, aunque de forma reversible, la producción suprarrenal de cortisol.
 
Dosis: 0.2-0.4 mg/kg, para la intubación orotraqueal.

1.2.5.6. Ketamina
 
Tiene una utilidad demostrada como sedante a corto plazo en pacientes pediátricos, a dosis de 1-2 mg/kg iv 36, 3 mg/kg intramuscular 37, 5 mg/kg vía rectal 38, o 10 mg/kg vía oral 39, sin efectos secundarios cardiovasculares ni respiratorios, presentando en ocasiones sensación nauseosa, ataxia y agitación. Los reflejos faríngeo y laríngeo están conservados, y estimula las secreciones traqueobronquiales y salivales; tiene efecto broncodilatador 40.
 
Provoca una anestesia disociativa (posee además de sus efectos sedante y amnesiante, cierto grado de poder analgésico). Dosis: 0.5-3 mg/kg y mantenimiento entre 1-4 mg/kg/h, asociado a midazolam.
 
No hay muchos estudios valorando su utilidad como sedante a largo plazo; así, no tiene efectos deletéreos sobre la motilidad intestinal y en pacientes con traumatismo craneoencefálico podría estar indicado su uso (principalmente como analgésico a dosis menores que las que se usan para la sedación. Aunque puede aumentar la PIC, en la mayoría de los pacientes hiperventilados y con constantes hemodinámicas mantenidas no suele provocar este efecto), combinado con propofol o midazolam, aunque actualmente no se aconseja su uso rutinario como sedante en los pacientes críticos 26, dado que puede provocar aumento de la PAM, frecuencia cardíaca y presión intracraneal.
 
Por su efecto estimulante de los centros nerviosos que inducen un aumento de la actividad simpática, no debe administrarse en pacientes hipertensos, coronarios o con enfermedad vascular cerebral. Por su efecto vasodilatador directo, puede producir hipotensión refractaria en caso de pacientes que toman reserpina, en los que las reservas de catecolaminas pueden estar deplecionadas.
 
Produce fenómenos psíquicos (alucinaciones, pesadillas) hasta en el 50% de los adultos y con menor frecuencia en niños, pudiendo evitarse en gran parte con el uso previo de una benzodiacepina.

1.2.5.7. Clonidina
 
Los alfa2-agonistas han comenzado a ser investigadas para su uso como sedantes, al comprobar que la falta de respuesta a la sedación normal en los pacientes en cuidados intensivos se puede interpretar del mismo modo que los fenómenos de tolerancia (aumenta la necesidad de sedantes en más del 50% en las últimas 24 horas) y deprivación de los consumidores habituales de droga, en los que el tratamiento con estos fármacos está indicado (al comprobar que los niveles de catecolaminas plasmáticas en pacientes mal sedados están elevados).
 
La clonidina, además de efecto analgésico, tiene capacidad sedante y ansiolítica (que se considera un efecto secundario cuando se usa como fármaco hipotensor). En pequeños estudios se ha demostrado que la combinación de clonidina con midazolam en sedación de corta duración puede hacer disminuir los requerimientos de midazolam y el tiempo de recuperación 41.
 
Las dosis iniciales van de 4 a 6 µg/kg; las de mantenimiento según su tolerancia, ya que su principal inconveniente es la inestabilidad hemodinámica, hipotensión y bradicardia, que a bajas dosis no suele aparecer (la dosis en uso como hipotensor es de 0.2 mg/día pudiendo subir hasta 2.4 mg/día). Contraindicada en bradicardia, hipotensión o hipovolemia. No es recomendable su mantenimiento a largo plazo por presentar efecto rebote.
 
La clonidina tiene un efecto agonista alfa2, pero también actúa como agonista de los receptores imidazólicos. Comparado con la morfina, la clonidina no retrasa tanto el vaciado gástrico. No altera el metabolismo cerebral, aunque puede disminuir el flujo sanguíneo sin producir cambios significativos en la PIC, pudiendo disminuir de forma transitoria con dosis bajas.
 
El fluparoxán, antagoniza los efectos de la clonidina, actuando a nivel de receptor. Su utilidad clínica está por valorar.

1.3. SEDACIÓN EN ALGUNAS SITUACIONES CONCRETAS

1.3.1. Paciente en ventilación mecánica
 
Teniendo la vía aérea aislada, como en todo los casos, lo primero será decidir el nivel de sedación adecuado a la situación del paciente, y después administrarle los fármacos elegidos.
 
El nivel de sedación variará en función del estado del paciente y el modo ventilatorio elegido; los fármacos se escogerán en función de la situación fisiopatológica del paciente, duración de la sedación requerida, mejor conocimiento de su manejo y finalmente por aspectos económicos.
 
Se pretende en general mantener al paciente con un sueño ligero de fácil despertar, sin dolor ni ansiedad, a ser posible, con amnesia del proceso, y colaborador. Además, dada la situación del paciente, debe conseguirse su adaptación a la ventilación mecánica, tolerancia al tubo endotraqueal y al modo de ventilación elegido, producir reposo muscular y reducir el consumo de oxígeno.
 
La sedación se deberá profundizar en caso de pacientes que requieren modos ventilatorios controlados, como son la relación I:E invertida, hipercapnia permisiva (para reducir el impulso ventilatorio central), etc.
 
La sedación normalmente se usa inicialmente para evitar la ansiedad del paciente, consiguiéndose fácilmente con una benzodiacepina, pero estos fármacos no tienen poder analgésico ni antipsicótico por sí mismos.
 Los fármacos más utilizados son midazolam y propofol, ambos de corta duración de acción. Como se ha comentado previamente, el lorazepam ha demostrado ser igual de efectivo que el midazolam para la sedación de pacientes en ventilación mecánica, pero el estudio no puede considerarse concluyente por el corto número de pacientes que incluía 14.
  
Entre los opiáceos: sufentanil para las sedaciones de corta duración (también se ha usado el alfentanil con propofol) y morfina o alfentanil para las prolongadas.
(Tabla 1)

 Sea cual sea el fármaco usado, se debe controlar su efecto para evitar las sedaciones prolongadas.

1.3.1.1. Sedación durante la desconexión
 
Los pacientes deben estar sin sedación ni relajantes musculares cuando se va a comenzar la  desconexión de la ventilación mecánica, aunque cuando esta se prolonga durante varios días o el paciente se agita, se pone ansioso o hace un síndrome de deprivación al retirarla, puede ser aconsejable mantener un nivel de sedación mínimo, con fármacos de corta vida media (por ejemplo el propofol) y con ritmo circadiano para recuperar el ritmo sueño/vigilia (aunque algunos estudios demuestran su efectividad, aún quedan algunas dudas, respecto al tipo de sueño que se consigue con los fármacos, al hecho de que éste se ve alterado por los controles médicos, de enfermería y numerosas alarmas y su verdadera repercusión sobre el pronóstico del paciente, ya que aunque está demostrado que el sueño mejora la recuperación física y psicológica 42, la falta de colaboración del paciente durante los periodos de sueño puede ser contraproducente para el mismo).
 
La clonidina puede usarse en caso de síndromes de deprivación, lo que hace que disminuya la necesidad de fármacos sedantes.

1.3.1.2. Edema agudo de pulmón
 
Las benzodiacepinas y los opioides sintéticos son los fármacos más usados.
 
La ventilación mecánica, debido al aumento de la presión intratorácica que produce, da lugar a un descenso del gasto cardíaco en sujetos con corazón sano, que se asocia a un descenso del retorno venoso sistémico y de la precarga ventricular izquierda; en pacientes con una disfunción ventricular izquierda marcada y una precarga del VI aumentada, el aumento de la presión intratorácica podría mejorar la función ventricular izquierda y el gasto cardíaco 43. Con el uso de sedantes que disminuyen la precarga, la situación empeora en caso de que el paciente esté hipovolémico con precarga disminuida. Se debe controlar la volemia y la funcionalidad cardíaca antes de proceder a la sedación para evitar complicaciones mayores; de todos modos, la sedación es beneficiosa para estos pacientes porque reducen la ansiedad y el dolor, reduciendo la frecuencia cardíaca y mejorando la perfusión cardíaca.

1.3.1.3. Paciente neurológico
 
Dado que la monitorización del paciente neurológico requiere un examen neurológico con asiduidad, el objetivo de la sedación en el mismo está dirigido a mejorar o alterar lo menos posible los datos que se puedan conseguir con el mismo. Las distintas situaciones fisiopatológicas originan distintas posibilidades de riesgo para la sedación y deben ser identificadas antes de proceder a cualquier maniobra terapéutica. Los fármacos sedantes, especialmente los que más alteran la función del sistema nervioso central, pueden conllevar diagnósticos erróneos y un mayor deterioro de la función neurológica. 
Comparado con el midazolam, la recuperación después de una sedación prolongada con propofol suele tardar lo mismo que en caso de un periodo de sedación corto; debido a ello, el propofol tendría ventaja, al requerir los pacientes neurológicos reevaluaciones periódicas.
 
Se deberá sedar inicialmente con los fármacos que menos disminuyan la presión de perfusión cerebral o que mantengan o aumente la relación PPC/consumo de oxígeno cerebral. Midazolam, propofol y barbitúricos disminuyen la presión de perfusión cerebral, siendo el midazolam el fármaco indicado por su buena tolerancia hemodinámica, acción anticonvulsivante 44  y posibilidad de revertir sus efectos. El propofol provoca un descenso ligeramente superior del flujo sanguíneo cerebral que del consumo de oxígeno, al menos, en pacientes traumatizados graves; es ventajoso para sedar a pacientes que cursan con hipertensión arterial (caso (b) que se describe más abajo). Los barbitúricos, dado los efectos secundarios que provocan, han quedado relegados como fármacos anticomiciales (fenobarbital) o cuando otras medidas farmacológicas de control de la PIC fallan.
 
En cuanto a la velocidad de recuperación, el riesgo de impedir un examen adecuado se ve compensado por una mayor estabilidad hemodinámica y de la presión intracraneal en respuesta a estímulos externos.
 
Valorando la situación del paciente, conociendo la presión de perfusión cerebral, saturación yugular de oxígeno y flujo sanguíneo cerebral (inducido por la velocidad sanguínea por doppler), se podrá elegir el tratamiento más adecuado: (a) la disminución de los tres parámetros indica la presencia de hematoma y requiere actitud quirúrgica, (b)  el ascenso de los tres parámetros por otro lado indica una situación de hiperemia que se puede mejorar con la hiperventilación, barbitúricos o propofol, (c) si disminuye la saturación exclusivamente, lo más indicado son las benzodiacepinas, etc.
 
La ketamina está contraindicada, por aumentar el flujo sanguíneo cerebral y el consumo de oxígeno.
 
El etomidato como inductor para la intubación (0.2-0.4 mg/kg), disminuye el flujo sanguíneo cerebral un 34% y la tasa metabólica cerebral en un 45% (aunque en experimentación animal, no suprime los potenciales evocados auditorios y los reflejos cardiovasculares troncoencefálicos en respuesta a la isquemia 45) y no afecta a la presión arterial media (no altera la mecánica miocárdica ni la dinámica cardiovascular). Como ya es sabido, está contraindicada su infusión continuada. 
 
Los opiáceos sintéticos están indicados para adaptar el paciente al respirador al disminuir la respuesta del centro ventilatorio, teniendo un efecto mínimo sobre la hemodinámica cerebral (aunque se ha descrito que el fentanil y sufentanil pueden aumentar la PIC en casos de TCE severos).

1.3.1.4. Intubación
 
La decisión de usar uno u otro fármaco vendrá en función de: la experiencia y el conocimiento de los mismos por parte del médico, las necesidades propias del paciente por su situación fisiopatológica y la relación riesgo/beneficio de los mismos. Como norma general, cuánto más grave esté el paciente, menos fármacos necesitará 46.

1.3.1.4.1. Secuencia de intubación rápida en pacientes con traumatismo craneal
 
La intubación nasotraqual u orotraqueal provoca aumentos en la presión intracraneal. Se han estudiado numerosos fármacos para evitar o disminuir el ascenso de la presión intracraneal.
 
La lidocaína intravenosa evita el ascenso de la presión intracraneal. Todos los fármacos antes descritos se han usado en distintos protocolos, asociados a los relajantes musculares (incluido los despolarizantes, succinilcolina, precedida o no por un no despolarizante para disminuir las fasciculaciones). Uno de ellos podría ser la sedación con midazolam o propofol (por no existir una indicación definitiva, al sugerir un fármaco u otro distinto a los mencionados, se basa en la experiencia personal de los autores en base a acciones concretas de esos fármacos, pero otros agentes se pueden usar con la misma efectividad), premedicar con vecuronio (0.01-0.02 mg/kg) y administrar 1-2 minutos después succinilcolina (1 mg/kg). El uso de la succinilcolina sin fármacos no despolarizantes previos puede estar justificado si el tiempo lo exige, ya que aunque las complicaciones son posibles, la alternativa de no ventilar es 100% mortal (el objetivo primario del tratamiento es impedir el daño hipóxico cerebral, si una secuencia de intubación rápida con succinilcolina parece necesaria en un paciente inestable, debe usarse a pesar de la posibilidad de un transitorio - normalmente sin consecuencias - aumento de la presión intracraneal 47). Lo expuesto para el caso de los relajantes musculares, puede ser aplicable para cualquier secuencia de intubación.
 
Todas las maniobras de intubación rápida deben acompañarse de la maniobra de Sellick (oclusión esofágica mediante la presión del cartílago cricoides) para evitar el riesgo de aspiración.

1.3.1.4.2. Status asmaticus
 
Se procederá a intubar a un paciente con agudización grave del asma una vez agotado el arsenal terapéutico para evitar la ventilación mecánica (oxígeno, fluidificantes, broncodilatadores -agonistas beta, adrenalina, teofilinas- y esteroides).
 
Se prefiere la ketamina por su efecto broncodilatador y el vecuronio por no provocar liberación de histamina (éste último a dosis de 0.1 mg/kg, con un comienzo de acción a los 3-5 minutos; la ketamina, como se ha descrito arriba, en dosis de 1-2 mg/kg).

1.3.2. Sin vía aérea artificial
 
La agitación en el paciente crítico, con o sin vía aérea artificial, es un síntoma y el objetivo final del manejo del paciente es diagnosticar y tratar la causa. De todos modos, mientras se consigue, es necesario tratar la agitación, normalmente de modo farmacológico, aunque esto tiene consecuencias como son la pérdida de colaboración por parte del paciente o el que, los fármacos sedantes, por sí mismos, pueden inducir más agitación al disminuir el nivel de conciencia y alterar la percepción del medio. No existe una técnica absolutamente segura, la sedación es un arte y el manejo exitoso de los casos complejos requiere experiencia, paciencia y, frecuentemente, un poco de suerte 48.
 
La diferencia fundamental en el manejo de los fármacos sedantes en este caso, es que el objetivo final terapéutico debe ajustarse aún más que en el paciente intubado; el tratamiento debe ser individualizado para cada paciente, no existiendo una regla universal de sedación en estos casos.
 
El dolor, el temor y la ansiedad son frecuentes en los pacientes críticos y pueden provocar respuestas nerviosas autonómicas que contribuyen a aumentar ese sentimiento. Aparte del posible peligro de autolesiones, su aparición es peligrosa por que supone un aumento de las demandas de oxígeno, vasoconstricción, aumento del trabajo cardíaco y la posibilidad de que el paciente se desconecte de los monitores o se arranque las vías, etc.
 
Al igual que en el caso de la intubación del paciente crítico, muchos fármacos se han usado para el tratamiento del paciente ansioso o agitado, sin existir ninguna fórmula que se haya demostrado superior a otras, por lo que se hace necesaria una evaluación juiciosa del material terapéutico disponible y de las condiciones asociadas al paciente, para un adecuado tratamiento de los pacientes en esta situación.
 
En primer lugar, pueden ser muy útiles las técnicas no farmacológicas: mantener al enfermo orientado temporoespacialmente (hablando con él, con ventanas, calendarios, relojes, etc), explicar las técnicas que se van a desarrollar, qué es lo que le está pasando, etc. La agitación en un paciente despierto y orientado es muy rara, debiendo hacer sospechar la existencia de una causa orgánica como patología de base.
 
Si se hace necesario el uso de fármacos sedantes que puedan deprimir al sujeto, es necesario estar preparado para la posibilidad de aislar la vía aérea.
 
Para sedar al paciente habrá que descartar causas orgánicas que sean tratables y después valorar su estado neurológico y decidir el grado de sedación que deseamos alcanzar, utilizando alguna de las distintas escalas de sedación disponibles. Una de las más utilizadas, es la escala de sedación de Ramsay (nivel 1: paciente ansioso y agitado, nivel 6: sin respuesta a estímulos dolorosos). Finalmente usar alguno de los fármacos disponibles en función de su conocimiento, factores del paciente y acción desarrollada por el medicamento elegido.
 
El objetivo de la sedación consciente es conseguir un paciente tranquilo, colaborador y con reflejos de protección de la vía aérea intactos (nivel de Ramsay 2); si con la dosis requerida de fármacos aparecen efectos secundarios o se pierden de los reflejos faríngeo y laríngeo, lo más aconsejable es aislar la vía aérea y sedar adecuadamente al paciente.
 
A pesar de las distintas escalas disponibles para la valoración de los pacientes en cuidados intensivos, la experiencia clínica es la mejor para valorar de forma repetida la respuesta del paciente a los fármacos sedantes y la necesidad de alguna otra intervención terapéutica.
 
Aunque la administración de los fármacos en infusión continua evita los valles y picos en su concentración y su efecto farmacológico, al inicio (o al cambiar la velocidad de perfusión) la administración en bolo es preferible, dado que con la administración en infusión continua se tarda en alcanzar el efecto máximo del fármaco entre cinco a seis veces la vida media del mismo.

Los fármacos más utilizados son:

1.3.2.1. Opioides
 
Su efecto secundario de sedación se adecua al tratamiento del paciente ansioso y puede ser suficiente, sin requerir añadir otras drogas. De todos modos, tienen un techo “terapéutico” para esta utilidad a bajas dosis, y el aumentarlas intentando conseguir una sedación más intensa puede acarrear la aparición de otros efectos no deseados (depresión respiratoria, acentuada si se asocia a otros fármacos) sin alcanzar su objetivo terapéutico. Con la administración controlada por el paciente (PCA) las dosis de fármaco requerida son menores y la rentabilidad clínica es mayor.

1.3.2.2. Benzodiacepinas
 
El midazolam a bajas dosis no produce depresión respiratoria y tiene mínima repercusión sobre el sistema cardiovascular. Se potencia de modo importante con los opioides en cuanto a su acción depresora del centro respiratorio. Con su administración a largo plazo, la duración de su acción se puede prolongar.

1.3.2.3. Neurolépticos
 
A bajas dosis calman al paciente, estando este cooperativo y sin afectar a la memoria; a más altas dosis inducen sedación, siendo más efectivos en el paciente que está previamente agitado. No producen depresión respiratoria, aunque puede provocar anomalías en el ritmo cardíaco y efectos extrapiramidales. El desarrollo de un síndrome neuroléptico maligno es raro, y puede aparecer en cualquier momento desde el inicio de la administración del fármaco, independiente de la cantidad del fármaco administrada. Se han usado dosis tan altas como 20 mg/h de haloperidol sin efectos secundarios aparentes.

1.3.2.4. Propofol
 
Administrado en infusión continua no afecta la estabilidad hemodinámica y dada su rapidez de acción, se puede ajustar la velocidad de infusión hasta alcanzar el nivel deseado de sedación; esto también supone la necesidad de un control del paciente ya que la vía aérea puede estar comprometida en cualquier momento. 
El principal problema es el económico, pero dado que el tiempo de recuperación es rápido, el acortar la estancia de un paciente en la UCI puede compensarlo. Se presenta en emulsión lipídica al 10%, por lo que el aporte calórico a los pacientes se debe de ajustar.

1.3.2.5. Ketamina
 
Se usa para la sedación y analgesia de los pacientes que requieren intervenciones dolorosas de forma repetida, por ejemplo la cura de las heridas en los pacientes quemados. También se ha usado para el tratamiento del status asthmaticus.

1.3.2.6. Otros
 
Los barbitúricos a bajas dosis para conseguir sedación pueden disminuir el umbral al dolor, provocando agitación en el paciente. El etomidato no se aconseja por la depresión suprarrenal que produce incluso con perfusiones de sólo seis horas. Con el uso de clonidina pueden reducirse las necesidades tanto de analgésicos como de sedantes, aunque un efecto secundario frecuente es la hipotensión y fenómenos de efecto rebote al retirar el fármaco si se ha empleado durante un periodo de tiempo prolongado.(Tabla 2)