Suelen utilizarse tres tipos de agentes: los anestésicos locales, los que actúan sobre los receptores opiáceos de la substancia nerviosa, y los que actúan sobre otro tipo de receptores. No es raro que se utilicen mezclas de agentes de uno y otro grupo, a fin de aprovechar las acciones deseables de todos ellos, y minimizar los efectos secundarios. Algunas de estas mezclas pueden encontrarse en el capítulo "Sedación y analgesia en la Unidad de Medicina Intensiva" 
 
 
 

10.1.1. Elección del agente: 

Los anestésicos locales más referenciados en las publicaciones sobre analgesia epidural son la lidocaína, la bupivacaína y la etidocaína. La prilocaína, que hasta hace pocos años era utilizada con amplitud en la raquianestesia ha sido prácticamente abandonada, por su acción metahemoglobinizante. La mepivacaína, como la lidocaína son de acción corta, por lo que rara vez se utilizan en anestesia epidural, y por la misma razón, tampoco en la analgesia en el mismo espacio. No obstante, las acciones de un anestésico local suelen compararse a la lidocaína, que representa un a modo de patrón. 

Para los propósitos generales de una Unidad de Medicina Intensiva, el anestésico local de elección es probablemente la bupivacaína. Como la lidocaína, es un derivado amídico, por tanto, con escaso potencial de producir fenómenos anafilácticos, y cuya hidrólisis se efectúa en el hígado. Circula muy ligada a las proteínas plasmáticas, y es más liposoluble que la lidocaína. Al pH sanguíneo, está más ionizada que ésta, pues su pKa de 8.1 está más alejado del pH sanguíneo que el de la lidocaína (7.9). Todo ello significa que es menos difusible a través de las membranas, y que su duración de acción será mayor. También lo son su actividad intrínseca, y su toxicidad a igualdad de dosis. Al precisar de tres a cuatro veces menos dosis que la lidocaína para conseguir una acción semejante, presenta una toxicidad menor, y una duración de acción 2 a 3 veces mayor. Su mayor liposolubilidad (coeficiente de partición casi 10 veces mayor que el de la lidocaína) significa una menor absorción hacia el torrente sanguíneo, al quedar unida al tejido graso del espacio peridural. Su eliminación por vía renal afecta escasamente a un 10% de la dosis administrada, y, al tener un pKa alcalino, estará favorecida por las diuresis ácidas. Se fija de preferencia sobre las fibras sensitivas, lo cual es favorable para conseguir efectos analgésicos apropiados con escasa afectación motora. La Tabla I sintetiza estas propiedades diferenciales. 

10.1.2. Dosis: 

Ya hemos comentado antes las dificultades para calcular de forma exacta la cantidad de anestésico necesaria, pues ésta se ve afectada por la altura del sujeto, la edad, la cantidad de metámeras a analgesiar, y en cierto modo, también por la concentración del anestésico. Para un sujeto acostado, que va a ser la norma en la Unidad de Medicina Intensiva, y a partir de los datos de Bromage, la cantidad en mL de solución anestésica a inyectar, por cada metámera que se pretenda alcanzar a partir de la zona de inyección, será de: 

Hay que tener en cuenta que existe un límite para la cantidad de anestésico a administrar. Dado que la absorción hacia la sangre a partir del espacio epidural es errática, es arriesgado dar cifras de dosis máximas. Cuando se emplean dosis únicas, no debiera pasarse de 35 mL de solución al 0.5 % de bupivacaína o de unos 30 mL de solución al 1% de lidocaína, o sus equivalentes, en prevención de una absorción rápida. Estos máximos pueden elevarse si se emplean soluciones con adrenalina, ya que, al ser la absorción más lenta, los efectos tóxicos sistémicos son menores. No obstante, la adición de adrenalina, que se emplea a menudo en un intento de prolongar la duración de la analgesia, tiene sus propios problemas, que ya hemos citado más arriba, y probablemente es mas juicioso, en la Unidad de Medicina Intensiva, en que los enfermos precisarán casi con seguridad una infusión continua de analgésicos, asociar otros agentes al anestésico local, antes de aumentar la cantidad de este o adicionar vasoconstrictor. 

10.1.3. Efectos Secundarios y Tóxicos: 

La toxicidad de los anestésicos locales puede evitarse si se respetan los límites máximos de dosis, generales y específicos para la edad del sujeto, si se elige convenientemente el espacio donde va a inyectarse el anestésico, y si se evita la inyección directa en el torrente circulatorio. La inyección intravenosa de un anestésico local provocará una inmediata taquicardia si contenía adrenalina. Como veíamos anteriormente, en ocasiones puede emplearse este efecto en la dosis de prueba, para asegurarse de que el catéter no tiene su punta alojada en un vaso. En cualquier caso, produce sensación de mareo, malestar general, vértigos, sabor metálico en la boca, disartria y acúfenos, con sensación de adormecimiento de los labios, y lengua estropajosa. 

Si las dosis son aún superiores, pueden aparecer síntomas neurológicos y cardiovasculares. Los primeros se caracterizan por crisis convulsivas tónico-clónicas, sin apenas pródromos. Dosis aún mayores pueden provocar coma, parada respiratoria y colapso cardiovascular. La toxicidad cardiovascular suele manifestarse como colapso cardiovascular, hipotensión, arritmias, a pesar del carácter antiarrítmico que poseen a las dosis adecuadas, y finalmente asistolia, bien por fibrilación ventricular o parada cardiaca, muy difícil de revertir en el caso de la bupivacaína, ya que su gran liposolubilidad la hace muy persistente en los tejidos. El mejor tratamiento, por supuesto, es la prevención. Si aparecen convulsiones, u otros signos de toxicidad neurológica, la primera acción debiera ser hiperventilar al paciente con una mascarilla autohinchable y oxígeno a FiO₂ 1.0, ya que la hipercapnia todavía incrementa la toxicidad. Las convulsiones suelen ceder en pocos minutos, pero si se prolongan, está indicado el empleo de diacepam 0.1 mg/Kg. o tiopental a 2 mg/Kg. Dada la depresión cardiocirculatoria que puede producir este último, se empleará solo si no se dispone del primero. Si es preciso, hay que llegar a la intubación del paciente y a su ventilación mecánica. Los efectos van remitiendo conforme el fármaco absorbido se redistribuye y desciende su concentración sanguínea. 

El colapso cardiovascular y la hipotensión, requieren líquidos, colocación del paciente en posición de Trendelemburg, vasoconstrictores, tipo noradrenalina o metoxamina, con predominio alfa, y si existe bajo gasto tras la reposición adecuada, dopamina convenientemente titulada. Las arritmias suelen desaparecer con cierta rapidez al redistribuirse el fármaco. Debe realizarse una reanimación prolongada en el caso de asistolia o fibrilación ventriculares, según los estándares habituales para mantener al paciente hasta su desaparición. 

Es muy raro el encontrarse fenómenos de tipo alérgico con los anestésicos de enlace amídico como la lidocaína o la bupi o etidocaína. La mayor parte de las reacciones anafilácticas descritas, lo eran realmente a los conservantes, que a menudo son derivados del metil-paraben, substancia muy alergizante. En los casos en que aparecen, puede limitarse a una reacción local, con urticaria, eritema y edema en los puntos de punción, o sistémica, con edema angioneurótico, broncoconstricción, urticaria y prurito generalizados, y shock anafiláctico florido. El tratamiento es el habitual de las reacciones anafilácticas, con reposición de líquidos, vasoconstrictores como la noradrenalina, broncodilatadores como la adrenalina, posición de Trendelemburg, corticosteroides y antihistamínicos, graduando el empleo de cada agente según la gravedad y duración del cuadro. 
 

La analgesia obtenida con opiáceos vía epidural es una adición relativamente reciente al arsenal terapéutico, aunque ya se había comprobado su eficacia en animales ⁴ en 1976, y poco después en humanos ⁵. La analgesia potente y de larga duración obtenida por esta vía a dosis hasta cinco veces menores que las necesarias por vía sistémica han extendido la utilización de estas substancias, solas o en adición a los anestésicos locales. 

10.2.1. Elección del agente: 

Prácticamente todos los analgésicos opiáceos habitualmente disponibles para su utilización intravenosa han sido introducidos en uno u otro momento por vía epidural ^{6, 7, 8, 9, 10, 11}. Todos ellos producen analgesia marcada, y las diferencias en cuanto a su eficacia analgésica son relativamente poco importantes. Los efectos secundarios varían según el producto, pero los resultados a menudo no son claros y fáciles de evaluar. Sus diferencias se deben fundamentalmente a sus perfiles farmacocinéticos: rapidez de comienzo, duración, y grado de extensión más allá de la zona de la inyección. La rapidez de comienzo, y la duración de la acción de cada uno de los opiáceos depende fundamentalmente de tres parámetros: lipofilia, dosis inyectada, y afinidad por los receptores. Como grupo, los narcóticos suelen ser medicamentos lipofílicos. La morfina, con un coeficiente de partición octanol:agua bajo (ver Tabla II) es el más hidrofílico de todos los narcóticos actualmente comercializados. Los opiáceos sintéticos más modernos, como el fentanilo y el sufentanilo, son por el contrario extremadamente lipofílicos. Esta diferencia es determinante de sus propiedades y acciones cuando son inyectados en el espacio epidural.  

 10.2.1.1. Fentanilo y derivados: 

La inyección epidural de un opioide lipofílico, como el fentanilo o sufentanilo, que además tienen un pK superior a 8, es decir, al pH del organismo están bastante ionizados, supone que una parte del producto difunde por las granulaciones de la aracnoides al líquido cefaloraquídeo y médula espinal. Gracias a su lipofilia, se fijan con rapidez en los receptores de la médula y la analgesia es segmentaria, es decir, confinada en los dermatomas cercanos al punto de la inyección. Por ello, siempre que vayan a emplearse este tipo de compuestos, es necesaria la colocación de un catéter epidural lo más cercano posible a la zona que se desee analgesiar. La absorción del opiáceo hacia las venas de la médula es relativamente rápida, y por ello, también su llegada a la circulación general. De ahí que al poco tiempo de la inyección se encuentren niveles analgésicos del opioide en la circulación general, y que la duración de su acción sea relativamente corta. 

10.2.1.2. Morfina: 

La morfina, mucho más hidrofílica, y con un pK bastante más cercano al pH sanguíneo, se comporta de un modo bastante diferente. Su extensión a partir del punto de inyección es mucho mayor que en el caso del fentanilo, por lo que la analgesia es menos segmentaria. La duración del efecto es mucho mayor, y la necesidad de que el catéter esté situado justamente en la zona que es preciso analgesiar es algo menor. 

10.2.1.3. Otros opiáceos: 

La buprenorfina y la hidromorfona son también bastante más lipófilos que la morfina. Debido a la lenta interacción- tanto asociación como disociación- de la buprenorfina de los receptores opiáceos, su acción es muy prolongada. El cociente de partición octanol:agua para la hidromorfona no ha sido calculado, por lo que su exacta liposolubilidad es difícil de predecir. Su acción parece ser algo más rápida, y menos duradera que la de la morfina. 

En los últimos años ha comenzado a utilizarse en Europa el tramadol, que se ha introducido con cierta rapidez por la esperanza de que a pesar de su menor potencia, en comparación con la morfina, o por ello mismo, sus efectos secundarios fueran también más escasos. Aunque se ha utilizado fundamentalmente vía i.v., se ha probado también vía epidural, sin que al parecer tenga ventajas sobre otros opiáceos ^{12, 13} 

10.2.2. Absorción sistémica de los opiáceos: 

Los opiáceos con gran lipofilia son rápidamente captados y también rápidamente reabsorbidos hacia la sangre, alcanzando en esta a menudo niveles analgésicos. Esto ha llevado a una cierta confusión acerca del verdadero lugar de acción de estas substancias. Estudiando niveles plasmáticos tras dosis únicas de distintas drogas con diferente lipofilia, se ha encontrado que solamente las más lipofílicas llegan a alcanzar niveles superiores a la concentración analgésica mínima y que, aunque la morfina es detectable en plasma, tras una inyección epidural, lo es solamente en niveles muy bajos. En el caso de substancias más lipófilas, como la metadona, se ha demostrado que el comienzo del alivio del dolor ocurre antes de que se alcance el pico de concentración plasmática, por lo que se considera que, al menos la mayor parte de su efecto tiene lugar en los receptores opiáceos de la médula espinal, lo cual no obsta para que, en el caso de los agentes más lipofílicos, los niveles plasmáticos puedan contribuir a la acción analgésica de un modo general ^{14, 15}. Aunque los primeros estudios habían mostrado una escasa absorción de agentes tan lipofílicos como el fentanilo hacia la circulación general, estudios más recientes han encontrado que los niveles plasmáticos de fentanilo tras inyección epidural e intravenosa son similares, y también las puntuaciones en las escalas de dolor por una u otra vía y los efectos adversos, habiendo llegado a la conclusión de que las inyecciones epidurales de fentanilo no ofrecían ninguna ventaja sobre la administración intravenosa en términos de analgesia o efectos adversos ^{16, 17, 18}. De la misma forma, al menos dos estudios han sugerido que la analgesia obtenida por la buprenorfina epidural es debida fundamentalmente a su absorción hacia la circulación general ^19,20. Esta opinión no es compartida por algunos autores ²¹ cuyos resultados, al comparar pautas i.v. y epidurales de fentanilo, parecen abonar más bien un efecto predominantemente espinal. Sin embargo, la administración de la hidrofílica morfina parece consistentemente dar lugar a concentraciones sistémicas subanalgésicas, y la duración de su acción es substancialmente mayor que bajo la administración intravenosa. Es pues muy probable que la contribución a la analgesia de los niveles plasmáticos alcanzados sea modesta, si es que existe. 

10.2.3. Efectos adversos de los narcóticos epidurales: 

Los efectos adversos de los opiáceos por vía epidural se han dividido en dos grandes grupos: los predecibles, que en conjunto son dependientes de la absorción rápida de la dosis, y de la cuantía de ésta, y que en esencia coinciden con aquellos efectos que aparecerían si se administraran por cualquier otra vía. Son las nauseas, los vómitos, la sedación, la aparición de tolerancia, y la depresión respiratoria precoz. Otro grupo de efectos secundarios, se han denominado "impredecibles", debido a que son característicos de la administración de los opioides por vía epidural o en general, espinal. No siempre están relacionados con la dosis, y no dependen de la absorción sistémica del fármaco. Son el prurito, la retención urinaria, y la depresión respiratoria tardía. 

10.2.3.1. Efectos secundarios predecibles: 

10.2.3.1.1. Nauseas y vómitos:  

Su frecuencia es muy alta, hasta de un 35%, y coincide con la observada cuando el mórfico es administrado vía intramuscular o intravenosa. Al parecer, en ambos casos su aparición es debida a la difusión del mórfico hasta la zona gatillo quimioreceptora y los centros del vómito. El tratamiento puede efectuarse con antieméticos como la prometacina, el dehidrobenzperidol o la hidroxicina, o mediante antagonistas de los receptores opiáceos- naloxona o naltrexona.  

10.2.3.1.2. Sedación: 

La sedación es muy común cuando los analgésicos narcóticos se emplean vía intravenosa o intramuscular, pero menos por vía epidural. Los hidrofílicos como la morfina producen considerablemente menor sedación que los lipofílicos como el fentanilo. 

10.2.3.1.3. Disminución de la motilidad intestinal: 

Los analgésicos narcóticos también disminuyen la motilidad intestinal. Su efecto es mayor que cuando se emplean anestésicos locales epidurales y similar al de los opiáceos inyectados vía intramuscular. Suele tratarse de un efecto poco importante, que podría influir quizá en la absorción de algunos fármacos administrados por vía digestiva. En general ha sido poco evaluado en los estudios comparativos de distintos opioides. 

10.2.3.1.4. Aparición de tolerancia: 

Como ocurre por las demás vías de administración, puede parecer tolerancia hacia los opiáceos epidurales, sobre todo, si la duración de su administración es muy prolongada como puede ocurrir en pacientes con dolor neoplásico. Sin embargo, parece ser que su aparición es mucho menos frecuente -alrededor de un 40% de veces que en la administración intradural- . Es muy interesante que, cuando un paciente ha desarrollado tolerancia a los narcóticos vía sistémica, aparece tolerancia cruzada a los administrados por vía epidural, pero solamente para el fenómeno de la depresión respiratoria, mientras que se mantiene el efecto analgésico, ya que, durante la administración sistémica, la depresión respiratoria es debida a la llegada de cantidades apreciables del narcótico al cerebro, pero los receptores opiáceos de la médula reciben cantidades ínfimas, por lo que no pueden desarrollar tolerancia, lo que explica que una administración epidural ulterior del mórfico sea todavía eficaz en cuanto a su efecto analgésico. En la mayoría de los pacientes, se trata de una tolerancia farmacológica real, es decir, el fenómeno caracterizado por la necesidad de ir aumentando progresivamente la dosis requerida para producir un efecto, o la reducción del efecto analgésico si se mantiene la dosis. El fenómeno parece estar relacionado con la pérdida del efecto del agonista sobre el receptor tras la administración crónica, y probablemente refleja una reducción de la interacción agonista-receptor por disminución del número de receptores, de la afinidad del receptor por el agonista, o un cambio en las condiciones de acoplamiento de ambos ²². Cuando aparece una tolerancia farmacológica, una droga más potente sería teóricamente ventajosa, ya que puede producir un efecto máximo con una ocupación bastante menor de los receptores. Algunos investigadores han demostrado que la aparición de tolerancia, lo que se evidencia por la desviación hacia la derecha de las curvas analgesia/dosis del opiáceo es menor con los opioides más activos, como el fentanilo o sufentanilo. De esta forma, el cambio de droga puede ser razonable si ha aparecido ya tolerancia a la morfina. No obstante, las evidencias son exclusivamente experimentales, y algunos estudios en cortos grupos de pacientes que habían desarrollado tolerancia a la morfina, y a los que se cambiaba a sufentanilo, no mostraron una mejoría en el grado de su analgesia ²³. No obstante, los propios autores no son concluyentes en rechazar los resultados de los trabajos en animales, por el corto número de pacientes implicados en los estudios, y porque no podían estar razonablemente seguros de que la supuesta tolerancia farmacológica no fuese en realidad debida a una fibrosis alrededor del catéter o de la zona del espacio peridural donde este estaba alojado. 

Una idea alternativa al uso de agonistas de los receptores m más potentes en aquellos pacientes que ha desarrollado tolerancia a las dosis habituales, es el uso de drogas que actúan sobre otros tipos de receptores opiáceos, ya que los distintos tipos de receptores parecen tener umbrales de tolerancia diferentes. Al contrario de lo que sucede en otros tipos de receptores, como por ejemplo, en los b adrenérgicos, la aparición de tolerancia en los receptores opioides no parece deberse a un fenómeno de down-regulation, en que hay una reducción progresiva del número de receptores si se mantienen constantes las concentraciones del agonista, aunque un tratamiento prolongado con naloxona parece aumentar el número de receptores. Eso indica que el mecanismo de tolerancia está situado a un nivel inferior, en los mecanismos iónicos puestos en marcha por su actuación. A esta idea contribuye el hecho demostrado de que, en algunos órganos, puede alcanzarse el efecto máximo sin que el agonista deba ocupar sino unos pocos receptores. Cuando el agonista sigue poniéndose en contacto con el receptor de forma continua, cada vez tiene que ocupar una proporción mayor de receptores para conseguir el mismo efecto máximo, de forma que puede llegar un momento en que se tendrían que ocupar para obtener el efecto máximo más receptores que los que realmente están presentes, por lo que el efecto obtenido con el agonista sería siempre submáximo, independientemente de cuanto se incremente posteriormente la dosis. 

Según los estudios realizados in vitro e in vivo, en preparaciones aisladas de órganos, han sido caracterizados hasta cinco tipos distintos de receptores opioides. Según el agente tipo que actúa en ellos se distingue un receptor m (mu- morfina), un receptor k (Kappa- ketociclazocina, un agonista-antagonista parcial), y s (sigma- SKF 10047, un producto derivado del benzomorfano que tiene una actividad atípica, ya que produce excitación y alucinaciones en humanos, en lugar de sedación), a los que se añadieron luego un receptor d (delta- deferente), porque se encontró en el vaso deferente del ratón, y que es activado de forma selectiva por opioides endógenos del tipo de las leu y met encefalinas. El quinto receptor, e (épsilon- enclorfina), activado por la enclorfina y por el péptido opioide endógeno b -endorfina, fue también encontrado en el conducto deferente de la rata. 

Se considera que los receptores implicados en la antinocicepción son los m , k , y d . Más recientemente se ha descrito un subtipo del receptor m denominado m₁, que es activado por el meptazinil, y está localizado en el sistema nervioso central, donde produciría analgesia no ligada a depresión respiratoria, como ocurre en el caso del receptor m común. 

La acción de los receptores opiáceos sobre las neuronas es en general inhibidora, probablemente por mecanismos dependientes de canales iónicos. En el tejido nervioso periférico hay pruebas de que al menos los receptores m y d están acoplados a canales iónicos para el potasio dependientes del voltaje, y de que los receptores k inhiben los canales de calcio voltaje-dependientes. La activación de los receptores m y d provocaría una acción inhibitoria por hiperpolarización de la membrana, mientras que la de los k , al bloquear la entrada de los iones de Ca, inhibiría la liberación de neurotransmisores en las terminaciones de los axones, acción que sería sinérgica con la de algunos antagonistas no competitivos de los receptores NMDA, como la ketamina. La extraordinaria proporción de receptores m, d, y k en la substancia gelatinosa de la médula, junto a las áreas de las terminaciones nerviosas de las fibras c, apoya el papel de los opioides en la inhibición de la puerta de entrada nociceptiva en la médula espinal. Esta inhibición parece ser bastante selectiva para los distintos receptores, ya que los receptores m inhiben fuertemente la transmisión del estímulo nociceptivo de origen mecánico, térmico o químico, los receptores k parecen inhibir escasamente la transmisión de los estímulos dolorosos de origen térmico, y los d parecen poco eficaces contra los estímulos nociceptivos de tipo mecánico o químico. 

La naloxona es un antagonista puro para los receptores m , d , y k , pero su afinidad es diferente para cada uno de ellos, por lo cual, para bloquear una misma cantidad de receptores k , se precisaría dos veces más naloxona que para los receptores m , y para bloquear los d , se precisarían dosis veinte veces mayores. 

El empleo de agonistas sobre otros receptores, que antes comentábamos, para disminuir la rapidez de aparición de tolerancia, conlleva grandes dificultades metodológicas, porque muchos de los agonistas sobre los receptores k disponibles en clínica son también agonistas m parciales, y algunos incluso, antagonistas m , por lo que no son utilizables en estos pacientes por el peligro de desencadenar un síndrome de deprivación agudo. La buprenorfina es por ahora el único agonista k que parece haber resultado eficaz vía epidural, en enfermos tolerantes a la morfina, sin desencadenar síndrome de abstinencia ²⁴. Al parecer, los agonistas de los receptores d pueden también resultar de algún beneficio a los enfermos tolerantes a la morfina, según ha sido comprobado en animales y en pequeños grupos de pacientes ²⁵. Al parecer, no se da la tolerancia cruzada entre los agonistas d y los m , de forma que podrían irse alternando si el paciente desarrolla tolerancia a cada uno de ellos en forma sucesiva. 

10.2.3.2. Efectos secundarios impredecibles: 

10.2.3.2.1. Prurito:  

Su frecuencia de aparición es muy alta, del 0 al 100% de los casos, y en la mayoría de las publicaciones excede del 20% de los casos ²⁶. Por algún motivo todavía no aclarado, la frecuencia de aparición del prurito es mucho más alta para la vía epidural que para la intramuscular o intravenosa mediante analgesia controlada por el paciente. No hay unanimidad en cuanto a la influencia de las dosis en la frecuencia de aparición de esta molestia, pero parece que se incrementa con el aumento de la dosis. Con dosis terapéuticas de hasta 5 mg, la incidencia está en general por debajo del 5%, y la de prurito incapacitante es menor del 1%. Se trata de un prurito que depende del propio opiáceo, y no de substancias conservantes, excipientes, etc., puesto que aparece también con las substancias puras. Si no es tratado, permanece durante toda la duración de la infusión. Aunque inicialmente se adscribió a una liberación de histamina, es una causa improbable, ya que suele aparecer a veces horas después de la administración del fármaco, y no existen pruebas de esa liberación histamínica. Es dependiente de la activación de receptores opiáceos, ya que puede revertirse con la naloxona, y aparece prácticamente con todos los agonistas: morfina, meperidina, metadona, buprenorfina, fentanilo, diamorfina, etc. No es una respuesta metamérica, ya que sus lugares de aparición preferidos - la cara y el abdomen superior- a menudo están alejados de la zona analgesiada. El problema parece deberse, o al menos estar relacionado con la difusión de la morfina a lo largo del líquido cefaloraquídeo, ya que, cuando se combina la morfina con adrenalina, que por vasoconstricción impide en gran parte la absorción de aquella hacia el torrente sanguíneo, y por tanto, una mayor cantidad queda confinada en el espacio epidural, en disposición de difundir hacia el LCR, el prurito suele aparecer con una frecuencia e intensidad mayores que cuando se emplea morfina sola ²⁷. Los analgésicos opiáceos más liposolubles parece que provocan prurito con menor frecuencia que la morfina. El prurito puede tratarse mediante naloxona 0.2-0.4 mg i.v. repetida conforme sea precisa, o incluso seguida de una infusión continua a 5 m g/Kg./h. Algunos agentes antihistamínicos, como la difenhidramina, perfenacina, o incluso la metoclopramida parecen proporcionar un cierto alivio. 

10.2.3.2.2. Retención urinaria: 

La retención urinaria es algo menos frecuente. En voluntarios varones jóvenes, ha llegado a ser de hasta el 100%, pero la incidencia en enfermos es bastante menor, y afecta aproximadamente a un 15% de los pacientes. Un 70% de ellos son varones, aunque se da también en las mujeres. Su patogenia es poco conocida. En voluntarios sanos en que se utilizó cistometría gaseosa para realizar estudios urodinámicos, todos los sujetos que recibían morfina epidural mostraron una marcada reducción de la fuerza de contracción del detrusor. Esta era independiente en alto grado de la dosis administrada, aparecía ya a los pocos minutos de la administración del opiáceo, y los efectos urodinámicos permanecían hasta 14-16 horas, tras las cuales el músculo se recuperaba espontáneamente ad integrum. Es un efecto debido a la vía de administración, pues no aparece con la administración intravenosa o intramuscular. Es probable que dependa de la depresión de las neuronas preganglionares del parasimpático sacro, lo que ocasiona una disminución de la actividad del nervio pélvico y una activación colinérgica insuficiente del músculo liso vesical. Se trata de un efecto dependiente de los receptores opiáceos, porque puede ser revertido con antagonistas del tipo de la naloxona, e incluso la administración previa de esta en perfusión intravenosa, previene totalmente la aparición del efecto. Los agentes colinérgicos son también activos como tratamiento, pero menos que la naloxona. En algunos modelos animales han sido eficaces también los antagonistas adrenérgicos, que disminuyen el tono muscular del esfínter uretral, y los agonistas dopaminérgicos. Cuando se utilizan opiáceos con actividad muy selectiva sobre el receptor kappa, como la pentazocina o el tramadol, este efecto sobre la vejiga es menos frecuente, pero también el poder analgésico de estos agentes es menor que entre los que actúan predominantemente sobre los receptores mu o delta. Existen pocos estudios comparando los distintos opiáceos respecto a la aparición de esta complicación, pero parece que es menor con la metadona que con la morfina, a dosis equianalgésicas ^{28, 29, 30}. 

10.2.3.2.3. Depresión respiratoria: 

Aunque es la complicación más temible de la analgesia epidural con analgésicos opiáceos, su frecuencia de aparición es escasa en casi todas las series, oscilando del 0.25 al 0.50 %. Además, cuando aparece, tiene un patrón bastante monótono y predecible. Tras su introducción en el espacio epidural , el mórfico es absorbido y llega a la circulación general, y por tanto, al centro respiratorio. La depresión respiratoria precoz, que puede aparecer de media a dos horas tras la inyección epidural, es el resultado de una rápida absorción hacia la sangre, y su llegada al centro respiratorio en cantidad suficiente. Este efecto puede manifestarse tanto cuando se emplean agentes hidro como lipofílicos. Sin embargo, la depresión respiratoria tardía, que puede aparecer 6-12 horas tras la inyección, se ve fundamental, aunque no exclusivamente cuando se emplea morfina. Esta es eliminada más lentamente del LCR, y por tanto, puede migrar hacia arriba, hasta el cerebro, y causar depresión directa del centro respiratorio. Esta depresión respiratoria tardía no se ve con el fentanilo y sufentanilo, ya que estos mórficos son rápidamente barridos del LCR. Esto depende fundamentalmente de la lipofilia respectiva de cada compuesto, porque por ejemplo, el butorfanol epidural, algo más lipófilo que la morfina, produce también depresión respiratoria, pero durante un tiempo menor. 

Como factores predisponentes a la aparición de la depresión respiratoria se han citado, desde los efectos residuales de analgésicos narcóticos suministrados en el acto anestésico, o de otros depresores del SNC, como benzodiacepinas, barbitúricos, anestésicos generales, etc., la tos, que podría, al elevar la presión en el espacio epidural, contribuir a un ascenso más rápido de los opiáceos hacia el cerebro, el aumento de la presión intraabdominal, por un mecanismo similar, etc. Aunque no está clara la contribución de cada uno de estos mecanismos a la aparición de la depresión respiratoria, una evitación de su presentación contribuirá sin duda a una mayor seguridad. 

La presentación de la depresión respiratoria, como en la debida a los mórficos por otras vías, puede ser abortada o prevenida por la inyección intravenosa de naloxona 0.2 mg seguida de una infusión de 0.5 m g/Kg./h. Mientras que si el opiáceo es la morfina esta es una dosis de antagonista segura y que no ocasiona una terminación de la analgesia, si se produce una depresión respiratoria debida al fentanilo, lo que es más raro y tiene solamente lugar cuando se emplean infusiones continuas de esta droga, son precisas dosis de naloxona más altas, de 0.4 mg seguidas de hasta 10 m g/Kg./h en infusión continua, y en este caso sí que antagonizan la acción analgésica. 

10.2.3.3. Otros efectos secundarios: 

Más rara vez, se ha relacionado la administración epidural de mórficos con una recurrencia de antiguas lesiones causadas por el virus del herpes simplex. No se ha logrado explicar la patogenia de esta reactivación, pero sucede de forma significativamente más frecuente cuando se emplean mórficos que cuando se emplean anestésicos locales. No obstante, las referencias acerca de este efecto son muy escasas³¹. 

La hipotensión es rara, aunque ha sido mencionada en algunos trabajos. 
 

Uno de los resultados de la exhaustiva investigación a la que fueron sometidos los mecanismos de percepción del dolor y su modulación periférica, a raíz de la publicación de la teoría del control de la puerta de entrada, es el conocimiento de que existe una gran cantidad de receptores de neurotransmisores en la zona del asta posterior, que regulan el procesado de la sensación dolorosa, además de los receptores opiáceos. Muchos de estos conocimientos han llevado al empleo de otro grupo misceláneo de substancias que actúan sobre esos receptores ³². 

10.3.1. Agentes agonistas a_2-adrenérgicos: 

Las substancias como la adrenalina ³³ o la clonidina han mostrado acciones analgésicas notables en los animales, cuando se han administrado por vía intratecal o epidural. Dichas acciones dependen de forma prácticamente total de su acción agonista a₂, ya que son prevenidas totalmente por la fentolamina, un antagonista a -adrenérgico. Al contrario que en el caso de la morfina, dosis analgésicas máximas, administradas durante periodos largos de tiempo, no parecen haber desencadenado fenómenos de tolerancia, y actúan en animales tolerantes a la morfina ^{34, 35}. Su potencia analgésica no es desdeñable, pues en algunos estudios ha demostrado ser comparable a la del fentanilo, pero con la ventaja de producir escasa depresión respiratoria a dosis equianalgésicas ³⁶. El empleo a gran escala de este agente en humanos, comenzó en 1989 ³⁷ encontrándose, como en los estudios animales, una ventaja potencial de la clonidina sobre la morfina, en relación a la estabilidad de la analgesia a lo largo del tiempo, sin la aparición del fenómeno de tolerancia. Esta ausencia de tolerancia no ha sido encontrada, sin embargo por todos los autores, pero su acción analgésica sido repetidamente confirmada ³⁸ . Uno de los problemas que aparecen con mayor frecuencia en estas experiencias e la hipotensión, que, no obstante, rara vez representa un problema que deba recibir tratamiento específico, y que es similar a cuando el agente se emplea vía sistémica. La clonidina es un agonista a₂-adrenérgico con una selectividad de 200/1 para receptores a₂ / a₁ . La clasificación de los receptores a -adrenérgicos por su localización anatómica en a₂ presinápticos y a₁ postsinápticos ya no es apropiada desde que han sido descritos receptores a₂ postsinápticos y extrasinápticos. Se han sintetizado fármacos mucho más selectivos que la propia clonidina: la dexmetomidina, con una relación de afinidad 1600/1 de a₂ / a₁ , y una lipofilia 3.5 veces mayor que la clonidina es un agonista mucho más potente, y parece pueda tener acciones analgésicas asimismo más notorias que la clonidina. De hecho, se ha comprobado que la dexmetomidina puede reducir los requerimientos anestésicos de halotano en más del 90% ³⁹. Realmente, el mayor campo de acción de estos agentes probablemente acabará siendo la potenciación de agentes opiáceos como la morfina ^{40, 41, 42} ,el fentanilo ^{43, 44, 45}, alfentanilo ^{46, 47} o sufentanilo ⁴⁸, o incluso de los anestésicos locales ^49,50 con lo que las dosis de estos pueden ser menores, su efecto más prolongado, y se han comprobado mejorías en cuanto a la depresión respiratoria con el empleo de ambos tipos de analgésicos conjuntamente. Algunos trabajos incluso demuestran que la acción, no solo de los dos agonistas citados, sino de otros menos utilizados, como la medetomidina, la xylazina o la detomidina, ejercen esa acción potenciadora de la analgesia sobre los opiáceos, incluso por vía general, y no solamente por vía epidural ⁵¹ .Algunos de los efectos secundarios que se han atribuido a la acción sobre los receptores a₂ , pueden ser posiblemente mediados por otros receptores, ya que tanto la clonidina como la dexmetomidina son derivados del imidazol, y como tales, tienen afinidad además por otros receptores noradrenérgicos, los imidazolin-receptores, que pueden ser responsables de algunos efectos como la vagotonía. 

10.3.2. Agonistas del receptor gabaérgico: 

El baclofen, un agonista de los receptores GABA_B , administrado vía intratecal, ha demostrado también tener propiedades analgésicas en animales, similares a las de la clonidina antes mencionadas. Su acción analgésica aparece incluso en animales tolerantes a la morfina, y su capacidad de producir a su vez tolerancia parece inferior a la de la propia morfina. A diferencia de esta y de los agonistas a₂ por esta vía aparece un bloqueo motor por debajo del punto de inyección, en concordancia con la dosis administrada. Esta propiedad ha llevado a introducir su uso en clínica vía intratecal, mediante dispositivos de infusión continua con bombas implantadas, en el tratamiento de la espasticidad que aparece en algunas enfermedades neurológicas como la esclerosis múltiple o en las lesiones medulares ⁵². Esta técnica ha resultado eficaz, incluso en aquellos enfermos que no respondían al baclofen por vía oral. Por vía epidural, los datos disponibles acerca de su uso en humanos, son bastante escasos. 

Se han estudiado otros agentes agonistas sobre los receptores GABAérgicos. Las benzodiacepinas son típicos agonistas de los receptores GABA_A, en los que aumentan el efecto del GABA al aumentar la permeabilidad de la membrana hacia el cloro. Aunque han mostrado poder analgésico cuando se inyectan intratecalmente a animales, su mecanismo de acción no está claro, ya que otros agentes que actúan sobre el mismo receptor han mostrado ausencia de efectos analgésicos, al menos a las dosis en que todavía no se produce bloqueo motor. Un estudio ⁵³, en el que se empleó midazolam por vía epidural en enfermos con dolor crónico, mostró una cierta mejoría en las escalas de analgesia en tratamientos prolongados hasta de dos meses, sin que aparentemente se desarrollara tolerancia. En otro reciente estudio, el midazolam se combinó vía epidural con bupivacaína, también con buenos resultados ⁵⁴ , pero los datos son todavía muy escasos para introducir estos elementos de forma rutinaria en nuestro arsenal terapéutico ⁵⁵. 

10.3.3. Agonistas de los receptores para la somatostatina: 

Existen todavía escasos trabajos contrastados acerca del poder analgésico de la somatostatina por vía epidural ^56,57. Por ahora no hemos encontrado una explicación adecuada a esta acción, aunque la falta de reversión de la analgesia por la naloxona, parece indicar que aquella se efectúa en otras estructuras que los receptores para opiáceos. La toxicidad que se ha encontrado en algunas especies de animales en su administración intratecal, y el hecho de que la analgesia aparece a concentraciones cercanas al rango neurotóxico de la somatostatina probablemente eliminará esta substancia de la experimentación ulterior en humanos, a menos que nuevos estudios en animales con análogos sintéticos menos tóxicos lo vuelvan a aconsejar. 

10.3.4. Antagonistas del receptor NMDA: 

Un receptor de la médula espinal que está recibiendo considerable atención en los últimos años, y no solamente en cuanto a la modulación de las sensaciones dolorosas, es el receptor para el ácido N-metil-D-aspártico, uno de los varios receptores de aminoácidos que actúan con carácter excitatorio en el sistema nervioso central. El neurotransmisor primario de este receptor es el glutamato. En presencia de concentraciones fisiológicas de Mg++ el receptor NMDA es insensible al glutamato liberado en las terminaciones nerviosas de la fibras nociceptivas. Sin embargo, tras la despolarización de otro receptor cercano, el NK-1, por la substancia P, que habitualmente se libera de esas fibras aferentes terminales junto con el glutamato, o tras la despolarización prolongada o repetitiva del receptor AMPA por el glutamato, el receptor NMDA se excita sensibilizando a las neuronas espinales de proyección hacia los centros superiores que responden a los estímulos dolorosos. El fenómeno por el cual un estímulo, breve pero repetitivo de las fibras C puede llegar a establecer un estado prolongado de hiperexcitabilidad, en el cual, estímulos primariamente no nocivos pueden ocasionar sensaciones dolorosas intensas (alodinia), parece mediado por el receptor NMDA ⁵⁸, ya que puede ser bloqueado por sus antagonistas. Hay también una considerable evidencia científica de que una liberación intensa o prolongada de aminoácidos excitatorios puede llegar a dañar parcial o irreversiblemente neuronas sensibles en el SNC, y que esta neurotoxicidad es mediada, al menos en una gran parte, por el receptor para el NMDA ⁵⁹. Aunque hay muchos tipos de antagonistas del receptor NMDA, los más habitualmente utilizados en clínica son antagonistas no competitivos que actúan en puntos del canal iónico cuya puerta modula el receptor NMDA ⁶⁰. La mayoría son substancias análogas a la fenciclidina, de las cuales el único que ha llegado a ser utilizado en clínica es la ketamina. Los estudios realizados con ketamina epidural han dado a veces resultados conflictivos en los dolores agudos, como los postoperatorios, pero parecen haber dado mejores resultados en dolores crónicos, y sobre todo en el tratamiento de los estados de hiperalgesia tras lesiones nerviosas, o en la distrofia simpática refleja ^{61, 62, 63}. 

10.3.5. Inhibidores de la síntesis de prostaglandinas: 

Hay una evidencia creciente de que la síntesis de prostaglandinas en las terminaciones nerviosas puede ser un mediador importante en la aparición de hiperalgesia tras una lesión. El ácido acetilsalicílico intratecal ha resultado tener unas importantes acciones analgésicas a dosis absolutamente ineficaces por vía sistémica ⁶⁴. El mismo efecto ha sido encontrado en un grupo cada vez más numeroso de AINES en dosis hasta cien veces inferiores a las necesarias para obtener un efecto similar por vía sistémica. Una teoría para explicar este hecho indica que la activación de los receptores NMDA provoca un aflujo de Ca⁺⁺ al interior de la célula, que a su vez activa la proteínquinasa C y la liberación de ácido araquidónico, poniendo en marcha la cascada de producción de prostaglandinas. La acumulación de estas provocaría el estado de hiperalgesia, extremo que se ha podido probar experimentalmente. Un inhibidor de la síntesis de las prostaglandinas podría impedir entonces el desarrollo de este estado de hiperalgesia.